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为完善执业药师继续教育管理制度，加强执业药师队伍建设，现就《执业药师继续教育暂行规定（征求意见稿）》向社会公开征求意见。可通过以下途径和方式提出意见：一、登录国家药监局官网（网址：//www.nmpa.gov.cn），进入“征求意见”栏目，或登录人力资源社会保障部官网（网址：//www.mohrss.gov.cn），进入“政策法规-征求意见”栏目，点击“国家药监局综合司 人力资源社会保障部办公厅关于《执业药师继续教育暂行规定（征求意见稿）》公开征求意见的通知”，按照通知要求反馈意见。二、有关意见请通过电子邮箱发至xuxc@nmpa.gov.cn。意见反馈截止时间为2023年5月11日。国家药监局综合司 人力资源社会保障部办公厅2023年4月25日附件：执业药师继续教育暂行规定（征求意见稿）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为做好2023年国家执业药师职业资格考试工作，受国家药品监督管理局委托，根据《国家执业药师职业资格考试考试大纲（第八版）》（以下简称《大纲》）相关规定，确定2023年执业药师职业资格考试药事管理与法规科目考试大纲部分内容调整事宜。现通告如下：一、《大纲》中药事管理与法规科目细目和要点的考试内容，涉及下述新政策、法规的，按照新政策、法规的规定掌握（一）国务院发布的行政法规及相关规定1.《国务院办公厅关于印发“十四五”中医药发展规划的通知》（国办发〔2022〕5号）；2.《国务院办公厅关于印发“十四五”国民健康规划的通知》（国办发〔2022〕11号）；3.《国务院办公厅关于印发深化医药卫生体制改革2022年重点工作任务的通知》（国办发〔2022〕14号）。（二）国家市场监督管理总局、人力资源社会保障部、国家药品监督管理局和国家医疗保障局发布的部门规章及相关规定1.《药品网络销售监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第58号）；2.《互联网广告管理办法》（国家市场监督管理总局令第72号）；3.《人力资源社会保障部办公厅关于单独划定部分专业技术人员职业资格考试合格标准有关事项的通知》（人社厅发〔2022〕25号）；4.《国家药监局关于印发〈药品年度报告管理规定〉的通知》（国药监药管〔2022〕16号）；5.《国家药监局关于印发〈药物警戒检查指导原则〉的通知》（国药监药管〔2022〕17号）；6.《国家药监局关于发布〈药品追溯码标识规范〉等2项信息化标准的公告》（2022年第50号）；7.《国家药监局关于发布〈疫苗生产流通管理规定〉的公告》（2022年第55号）；8.《国家药监局关于第一类医疗器械备案有关事项的公告》（2022年第62号）；9.《国家药监局关于发布〈药品召回管理办法〉的公告》（2022年第92号）；10.《国家药监局关于发布药品网络销售禁止清单（第一版）的公告》（2022年第111号）；11.《国家药监局关于规范药品网络销售备案和报告工作的公告》（2022年第112号）；12.《国家药监局关于发布〈药品经营质量管理规范附录6：药品零售配送质量管理〉的公告》（2022年第113号）；13.《国家药监局关于实施〈国家中药饮片炮制规范〉有关事项的公告》（2022年第118号）；14.《国家药监局关于发布〈企业落实医疗器械质量安全主体责任监督管理规定〉的公告》（2022年第124号）；15.《国家药监局关于发布〈企业落实化妆品质量安全主体责任监督管理规定〉的公告》（2022年第125号）；16.《国家药监局关于发布〈药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定〉的公告》（2022年第126号）；17.《国家药监局关于发布〈药物非临床研究质量管理规范认证管理办法〉的公告》（2023年第15号）；18.《国家药监局关于发布〈中药注册管理专门规定〉的公告》（2023年第20号）；19.《国家医保局人力资源社会保障部关于印发〈国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）〉的通知》（医保发〔2023〕5号）；20.《国家医疗保障局办公室关于进一步做好定点零售药店纳入门诊统筹管理的通知》（医保办发〔2023〕4号）。二、《大纲》调整的具体内容上述新政策、法规的相关内容需要在《大纲》中有所体现，现将原《大纲》进行相应调整。主要调整内容为：（一）在第一大单元中，第一小单元第一细目增加“‘十四五’国民健康规划重点任务”要点；第二小单元第一细目增加“医疗保障基金使用监督管理”要点；第三小单元第三细目“药品追溯码编码要求”要点修改为“药品追溯码编码和标识规范要求”。（二）在第三大单元中，第四小单元第一细目要点修改为“药品召回和药品质量问题或者其他安全隐患的界定”和“药品召回的分类与分级及监管职责分工”；第四小单元第二细目要点修改为“药品上市许可持有人及相关主体药品召回的义务”和“调查评估、主动召回和责令召回的实施要求”。（三）在第四大单元中，第一小单元第四细目的要点修改为“药品网络经营的类型”和“药品网络销售与平台服务管理要求”。（四）在第六大单元中，第四小单元第二细目增加“申请中药品种保护的程序”和“中药品种保护指导原则”要点。（五）在第七大单元中，第一小单元第二细目增加“疫苗上市许可持有人主体责任”要点；第六小单元第一细目要点“含特殊药品复方制剂的经营管理”修改为“含特殊药品复方制剂的生产与经营管理”。（六）在第十大单元中，第三小单元第一细目中删除要点“未经批准进口药品的法律责任”。本通告发布后，国家新印发或修订的药事管理法律法规原则上不再纳入2023年考试的内容范围。特此通告。附件：2023年国家执业药师职业资格考试考试大纲药事管理与法规科目调整内容国家药监局执业药师中心2023年4月21日2023年国家执业药师职业资格考试考试大纲药事管理与法规科目调整内容大单元小单元细目要点一执业药师与健康中国战略（一）健康中国战略和国家基本医疗卫生政策1.健康中国战略（4）“十四五”国民健康规划重点任务（二）医疗保障和药品供应保障制度1.医疗保障制度（8）医疗保障基金使用监督管理（三）药品安全和相关管理制度3.药品追溯制度（4）药品追溯码编码和标识规范要求三药品研制和生产管理（四）药品召回管理1.药品召回与分类（1）药品召回和药品质量问题或者其他安全隐患的界定（2）药品召回的分类与分级及监管职责分工2.药品召回的实施与监督管理（1）药品上市许可持有人及相关主体药品召回的义务（2）调查评估、主动召回和责令召回的实施要求四药品经营管理（一）药品经营许可与行为管理4.网络药品经营管理（1）药品网络经营的类型（2）药品网络销售与平台服务管理要求六中药管理（四）中成药与医疗机构中药制剂管理2.中药品种保护（5）申请中药品种保护的程序（6）中药品种保护指导原则七特殊管理规定的药品管理（一）疫苗管理2.疫苗研制与生产管理（2）疫苗上市许可持有人主体责任（六）含特殊药品复方制剂的管理1.部分含特殊药品复方制剂的生产与经营管理（2）含特殊药品复方制剂的生产与经营管理十药品安全法律责任（三）违反药品监督管理规定的法律责任1.无证生产、经营药品相关的法律责任删除（3）未经批准进口药品的法律责任相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步强化化妆品网络经营监管工作，规范化妆品网络经营行为，保证化妆品质量安全，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品生产经营监督管理办法》等，国家药监局组织制定了《化妆品网络经营监督管理办法》，现予公布，自2023年9月1日起施行。特此公告。附件：化妆品网络经营监督管理办法国家药监局2023年3月31日化妆品网络经营监督管理办法第一章　总则第一条　为规范化妆品网络经营和化妆品电子商务平台服务行为，保证化妆品质量安全，保障消费者健康，根据《中华人民共和国电子商务法》《化妆品监督管理条例》《化妆品生产经营监督管理办法》《网络交易监督管理办法》等法律法规和规章，制定本办法。第二条　在中华人民共和国境内从事化妆品网络经营、提供化妆品电子商务平台服务及其监督管理，适用本办法。第三条　化妆品电子商务经营者包括化妆品电子商务平台经营者、平台内化妆品经营者以及通过自建网站、其他网络服务经营化妆品的电子商务经营者。通过自建网站以及其他网络服务经营化妆品的，应当履行本办法规定的平台内化妆品经营者的义务。第四条　负责药品监督管理的部门应当坚持鼓励创新、包容审慎、严守底线、线上线下一体化监管的原则，鼓励利用信息化技术手段开展监督管理工作，保证化妆品质量安全。第五条　国家药品监督管理局负责组织指导全国化妆品网络经营、化妆品电子商务平台服务的监督管理工作。县级以上地方人民政府负责药品监督管理的部门依职责负责本行政区域内化妆品网络经营、化妆品电子商务平台服务的监督管理工作。第六条　化妆品电子商务经营者从事化妆品网络经营活动、提供化妆品电子商务平台服务，应当遵守化妆品法律、法规、规章、强制性国家标准和技术规范，依法诚信经营，保证化妆品质量安全。第七条　负责药品监督管理的部门应当与相关部门加强协作，引导行业组织、消费者组织等共同参与化妆品网络经营市场环境治理，加强行业自律和诚信建设，促进化妆品安全社会共治。第二章　化妆品电子商务平台经营者管理第八条　化妆品电子商务平台经营者应当依法承担平台内化妆品经营者管理责任，建立实名登记、日常检查、违法行为制止及报告、投诉举报处理等化妆品质量安全管理制度并有效实施。化妆品电子商务平台经营者应当依照《中华人民共和国电子商务法》有关要求制定平台服务协议和交易规则，其中有关进入和退出平台、商品和服务质量保障、消费者权益保护等内容应当包括平台内化妆品经营者主体资质审核、产品信息发布规则、违法行为处置等方面的要求。第九条　化妆品电子商务平台经营者应当设置化妆品质量安全管理机构，或者配备专兼职质量安全管理人员。化妆品质量安全管理机构或者质量安全管理人员负责建立并实施化妆品质量安全管理制度，并组织开展平台内化妆品经营者的日常检查。第十条　化妆品电子商务平台经营者应当要求申请入驻平台的化妆品经营者提交身份、地址、联系方式等真实信息，进行核验、登记，建立登记档案，并至少每6个月核验更新一次。化妆品电子商务平台经营者对平台内化妆品经营者身份信息的保存时间自其退出平台之日起不少于3年。第十一条　化妆品电子商务平台经营者应当建立平台内化妆品经营者日常检查制度，日常检查包括入网产品信息发布检查、日常经营行为检查等。日常检查应当制定检查计划，明确检查对象、检查频次、检查内容，并形成检查记录。检查记录应当至少包括检查的平台内化妆品经营者身份信息、检查内容、检查结果、处置措施等信息，记录保存期限不得少于2年。第十二条　化妆品电子商务平台经营者应当在平台内化妆品经营者入驻平台发布化妆品产品信息时开展检查，核实平台内化妆品经营者发布的产品名称、特殊化妆品注册证编号、产品执行的标准编号等信息与国家药品监督管理局官方网站公布的相应产品信息的一致性。鼓励化妆品电子商务平台经营者利用信息化等技术手段开展入网产品发布信息检查。第十三条　化妆品电子商务平台经营者应当根据产品风险情况，定期组织对平台内化妆品经营者开展日常经营行为检查，重点检查以下内容：（一）检查平台内化妆品经营者经营的化妆品是否存在未经注册或者未备案、冒用他人化妆品注册证编号或者备案编号等情况；（二）检查平台内化妆品经营者展示的化妆品标签等信息是否与国家药品监督管理局官方网站公布的相应产品信息一致；（三）检查平台内化妆品经营者展示的化妆品标签信息是否存在明示或者暗示具有医疗作用、虚假或者引人误解、违反社会公序良俗等法律法规禁止标注的内容。鼓励化妆品电子商务平台经营者定期对入网经营的化妆品采取抽样检验等方式进行质量安全监测，排查入网化妆品的产品质量安全风险。第十四条　化妆品电子商务平台经营者应当主动收集省级以上药品监督管理部门发布的关于抽样检验、暂停或者停止经营化妆品等涉及产品质量安全的监管公开信息，并及时开展平台内自查。第十五条　化妆品电子商务平台经营者通过开展日常检查、监管公开信息自查等质量安全管理活动或者收到负责药品监督管理的部门信息通报等方式，发现平台内化妆品经营者存在违法经营化妆品行为的，应当依法或者依据平台服务协议和交易规则采取删除、屏蔽、断开链接等必要措施及时制止。化妆品电子商务平台经营者发现有下列严重违法行为的，应当依法或者依据平台服务协议和交易规则立即停止向平台内化妆品经营者提供电子商务平台服务：（一）因化妆品质量安全相关犯罪被人民法院判处刑罚的；（二）因化妆品质量安全违法行为被公安机关拘留或者给予其他治安管理处罚的；（三）被负责药品监督管理的部门依法作出吊销许可证、责令停产停业等处罚的；（四）其他严重违法行为。第十六条　化妆品电子商务平台经营者对发现的违法经营化妆品行为采取措施及时制止后，对于下列涉及产品质量安全重大信息的情形，应当自发现之日起10日内将相关情况及平台内化妆品经营者涉嫌违法经营的线索报告平台内化妆品经营者实际经营地省级药品监督管理部门，内容包括涉及平台内化妆品经营者的主体信息、涉及产品的信息、质量安全重大信息相关情况说明、化妆品电子商务平台经营者已做出的处置措施等信息：（一）因使用入网经营的化妆品导致人体全身性损害、危及生命或者造成死亡的；（二）有证据表明入网经营的化妆品中使用禁用原料或者非法添加可能危害人体健康物质的；（三）入网经营的化妆品存在其他重大产品质量安全问题。负责药品监督管理的部门应当对涉嫌违法经营的线索进行调查处理，经调查认为平台内化妆品经营者存在违法行为的，应当将调查处理结果及时通知化妆品电子商务平台经营者。第十七条　化妆品电子商务平台经营者应当每季度将本平台发现的平台内化妆品经营者违法经营行为以及处置措施书面报告化妆品电子商务平台经营者住所地省级药品监督管理部门。化妆品电子商务平台经营者住所地省级药品监督管理部门应当审核化妆品电子商务平台经营者的书面报告，发现化妆品电子商务平台经营者未采取必要措施及时制止违法行为或者未按要求向省级药品监督管理部门报告涉嫌违法经营线索的，化妆品电子商务平台经营者住所地省级药品监督管理部门应当依法进行调查处理。第十八条　化妆品电子商务平台经营者应当为平台内化妆品经营者依法履行化妆品信息披露等义务提供必要的技术支持和服务。鼓励化妆品电子商务平台经营者与负责药品监督管理的部门建立开放数据接口等形式的自动化信息报送机制。第十九条　化妆品电子商务平台经营者应当加强对平台内化妆品经营者相关法规知识的宣传培训，宣传培训内容应当包括化妆品相关法律法规、平台内化妆品经营者法律义务和法律责任、平台服务协议和交易规则、化妆品信息发布要求等。第三章　平台内化妆品经营者管理第二十条　平台内化妆品经营者应当建立并执行进货查验记录制度，查验直接供货者的市场主体登记证明、特殊化妆品注册证或者普通化妆品备案信息、化妆品的产品质量检验合格证明并保存相关凭证，如实记录化妆品名称、特殊化妆品注册证编号或者普通化妆品备案编号、使用期限、净含量、购进数量、供货者名称、地址、联系方式、购进日期等内容。经营儿童化妆品的，还应当查验儿童化妆品标志，并对所经营儿童化妆品标签信息与国家药品监督管理局官方网站上公布的相应产品信息进行核对。第二十一条　平台内化妆品经营者应当履行化妆品信息披露的义务，全面、真实、准确、清晰、及时披露与注册或者备案资料一致的化妆品标签等信息。披露的化妆品标签信息应当包含其所经营化妆品标签的全部内容，其中产品名称、产品执行的标准编号应当在其产品展示页面显著位置以文字形式展示；披露的其他有关产品安全、功效宣称的信息应当与其所经营化妆品的注册或者备案资料中标签信息和功效宣称依据摘要的相关内容一致。鼓励平台内化妆品经营者展示其所经营化妆品的特殊化妆品注册证或者普通化妆品备案信息。第二十二条　平台内化妆品经营者应当积极配合化妆品电子商务平台经营者开展日常检查、监管公开信息自查等质量安全管理活动，及时、准确地向化妆品电子商务平台经营者提供相关产品信息，并配合化妆品电子商务平台经营者采取必要措施控制风险。平台内化妆品经营者应当关注所经营化妆品涉及产品质量安全的监管公开信息，对于经负责药品监督管理的部门抽样检验认定为不符合规定的特定批次化妆品，平台内化妆品经营者应当立即停止经营。抽样检验涉及检出禁用原料或者可能危害人体健康物质、儿童化妆品不符合规定等情形的，平台内化妆品经营者应当立即停止经营不符合规定的特定批次产品；对于同一品种的其他批次产品，平台内化妆品经营者仍继续经营的，应当以显著方式对该化妆品抽样检验不符合规定的监管公开信息或者化妆品注册人、备案人针对产品抽样检验不符合规定开展自查的情况报告予以公示，相关信息应当持续公示一年，供消费者选购时参考。第二十三条　平台内化妆品经营者发现所销售化妆品存在质量缺陷或者其他问题，可能危害人体健康的，应当立即停止经营，并通知相关化妆品注册人、备案人。化妆品注册人、备案人应当依法实施召回。化妆品注册人、备案人、平台内化妆品经营者未依法实施召回或者停止经营的，负责药品监督管理的部门责令其实施召回或者停止经营。第二十四条　平台内化妆品经营者应当依照有关法律法规的规定和化妆品标签标示的要求贮存、运输化妆品，定期检查并及时处理变质或者超过使用期限的化妆品。第四章　监督管理第二十五条　负责药品监督管理的部门依法对化妆品电子商务经营者实施监督检查。国家药品监督管理局组织各级负责药品监督管理的部门利用技术手段加强对化妆品网络经营和化妆品电子商务平台服务等活动的网络监测。负责药品监督管理的部门应当加强与化妆品电子商务平台经营者信息共享，鼓励其对本平台内化妆品经营者的经营行为开展网络监测。负责药品监督管理的部门对监督检查、网络经营监测发现的违法行为，依法进行调查处理。第二十六条　负责药品监督管理的部门对化妆品电子商务经营者进行监督检查时，有权依法采取下列措施：（一）对开展化妆品网络经营和化妆品电子商务平台服务有关场所实施现场检查；（二）对网络经营的化妆品进行抽样检验；（三）查阅、复制与涉嫌违法的化妆品网络经营活动有关的合同、票据、账簿等有关资料；（四）收集、调取、复制与涉嫌违法的化妆品网络经营活动有关的电子数据；（五）询问涉嫌从事违法化妆品网络经营活动的当事人，向与涉嫌违法的化妆品网络经营活动有关的自然人、法人和非法人组织调查了解有关情况；（六）对不符合强制性国家标准、技术规范或者有证据证明可能危害人体健康的化妆品及其原料、直接接触化妆品的包装材料，以及有证据证明用于违法生产经营的工具、设备依法采取查封、扣押措施；（七）对违法从事化妆品网络经营活动的场所依法查封；（八）法律、法规规定可以采取的其他措施。第二十七条　化妆品电子商务平台经营者和通过自建网站、其他网络服务经营化妆品的化妆品电子商务经营者的违法行为由其住所地县级以上负责药品监督管理的部门管辖，其中化妆品电子商务平台经营者未依照化妆品监督管理条例规定履行实名登记、制止、报告、停止提供电子商务平台服务等管理义务的违法行为，由其住所地省级药品监督管理部门管辖。平台内化妆品经营者的违法行为由其实际经营地县级以上负责药品监督管理的部门管辖。化妆品电子商务平台经营者住所地县级以上负责药品监督管理的部门先行发现违法线索或者收到投诉、举报的，也可以进行管辖。不具备管辖权的负责药品监督管理的部门先行发现平台内化妆品经营者涉嫌违法经营线索的，应当初步收集和固定证据，并将涉嫌违法的平台内化妆品经营者实际经营地址、产品页面图片、网址链接等移交至平台内化妆品经营者实际经营地县级以上负责药品监督管理的部门。第二十八条　平台内化妆品经营者实际经营地负责药品监督管理的部门经调查认为平台内化妆品经营者的违法经营行为涉及化妆品质量安全的，应当及时向化妆品标签标示的化妆品注册人、备案人、境内责任人住所地同级负责药品监督管理的部门通报相关信息。化妆品注册人、备案人、境内责任人住所地负责药品监督管理的部门收到通报信息后，应当及时组织开展监督检查，依法查处违法行为。第二十九条　负责药品监督管理的部门发现平台内化妆品经营者所经营化妆品造成人体伤害或者有证据证明可能危害人体健康，依法要求化妆品电子商务平台经营者采取必要处置措施控制风险的，化妆品电子商务平台经营者应当予以配合。负责药品监督管理的部门发现存在本条第一款情形的，经研判认为需要采取必要处置措施控制风险的，应当逐级报告其所在地省级药品监督管理部门，省级药品监督管理部门将相关产品情况通知化妆品电子商务平台经营者。化妆品电子商务平台经营者应当依法或者依据平台服务协议和交易规则采取删除、屏蔽、断开连接等必要措施控制产品风险。第三十条　省级、设区的市级负责药品监督管理的部门因监督检查、案件调查等工作，需要调取平台内化妆品经营者信息、产品信息、交易记录、物流快递等相关信息的，应当向化妆品电子商务平台经营者出具协助调查函，说明需要调取的材料、信息和时限要求。化妆品电子商务平台经营者应当予以提供，并在技术方面配合负责药品监督管理的部门开展化妆品网络经营违法行为监测工作。县级负责药品监督管理的部门因监督检查、案件调查等工作需要调取相关信息的，应当报告所在地设区的市级负责药品监督管理的部门，由设区的市级负责药品监督管理的部门协助调取相关信息。化妆品电子商务平台经营者未按要求提供有关材料、信息的，负责开展调查的省级药品监督管理部门应当将有关情况通报化妆品电子商务平台经营者住所地省级药品监督管理部门。化妆品电子商务平台经营者住所地省级药品监督管理部门应当依法进行调查处理。第三十一条　负责药品监督管理的部门应当在化妆品网络经营日常监督管理和案件调查中加强协同配合。化妆品电子商务平台经营者住所地省级药品监督管理部门应当向其他省级药品监督管理部门及时通报本行政区域内化妆品电子商务平台经营者设置的化妆品质量安全管理机构负责人或者质量安全管理人员信息。第三十二条　对网络经营的化妆品进行抽样检验按照化妆品抽样检验有关规定执行。第三十三条　负责药品监督管理的部门对化妆品网络经营行为的技术监测记录资料，可以作为实施行政处罚或者采取行政措施的电子数据证据。第五章　附则第三十四条　从事跨境电子商务零售进口化妆品的，不适用本办法，应当遵守国家有关跨境电子商务零售进口商品监管的有关规定。第三十五条　本办法自2023年9月1日起施行。延伸阅读：《化妆品网络经营监督管理办法》政策解读国家药监局综合司公开征求《化妆品网络经营监督管理办法（征求意见稿）》意见

根据《处方药与非处方药分类管理办法（试行）》（原国家药品监督管理局令第10号）的规定，经国家药品监督管理局组织论证和审核，地氯雷他定分散片、氯雷他定颗粒、盐酸氨溴索口腔崩解片、萘普生钠片由处方药转换为非处方药。品种名单及其非处方药说明书范本一并发布。请相关药品上市许可持有人在2024年1月22日前，依据《药品注册管理办法》等有关规定，向省级药品监督管理部门提交修订说明书备案，并将说明书修订内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。非处方药说明书范本规定内容之外的说明书其他内容按原批准证明文件执行。药品标签涉及相关内容的，应当一并修订。药品上市许可持有人提交备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。特此公告。附件：1.品种名单2.品种非处方药说明书范本国家药监局2023年4月23日品种名单序号药品名称规格（成份）类别备注（双跨）（申报类别）1地氯雷他定分散片5毫克甲类2氯雷他定颗粒10毫克甲类3盐酸氨溴索口腔崩解片30毫克甲类4萘普生钠片220毫克（相当于萘普生200毫克）甲类相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为完善我省药品生产许可验收标准，规范药品生产许可现场检查，提高药品生产许可检查质量，严把药品生产许可准入关。根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录、《药品生产监督管理办法》、《药品上市后变更管理办法（试行）》、《药品注册管理办法》、《药品检查管理办法（试行）》等规定，我局起草了《核发〈药品生产许可证〉验收标准》（药物制剂、原料药、医用氧）（征求意见稿），现面向社会公开征求意见建议。请于2023年5月30日前，将修改意见建议以电子邮件方式反馈至省药监局。联系电话：0791-88158135电子信箱：andy_sto@126.com2023年4月28日江西省核发《药品生产许可证》验收标准（药品制剂）（征求意见稿）验收标准说明一、根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录、《药品生产监督管理办法》、《药品上市后变更管理办法（试行）》、《药品注册管理办法》、《药品检查管理办法（试行）》等制订本标准。二、本标准分十二章节共217条。三、本标准适用于以下情形：（一）省内药品生产企业（包括自行生产和接受委托生产）（以下简称企业）申请核发《药品生产许可证》(A证、C证），自行生产（以下简称A证类企业），接受委托生产（以下简称C证类企业）。（二）A证类企业申请新增《药品生产许可证》生产地址和生产范围，包括原址或者异地新建、改建、扩建生产车间或者生产线等；C证企业增加接受委托生产药品。（三）未取得药品批准文号的剂型，企业申请重新发放《药品生产许可证》。已取得药品批准文号的剂型，企业申请重新发放《药品生产许可证》，或生产许可事项与药品GMP符合性检查合并检查的，按《药品生产质量管理规范》要求开展检查工作，不按此验收标准进行检查。四、结果评定现场检查结论和综合评定结论分为符合要求、基本符合要求、不符合要求：（一）未发现缺陷或者缺陷质量风险轻微、生产和质量管理体系比较健全的，检查结论为符合。（二）发现缺陷有一定质量安全风险，但生产和质量管理体系基本健全，检查结论为基本符合要求，包含但不限于以下情形：1.与本验收标准要求有偏离，可能给产品质量带来一定风险；2.发现主要缺陷或者多项关联一般缺陷，经综合分析表明生产和质量管理体系中某一系统不完善。（三）发现缺陷为严重质量安全风险，生产和质量管理体系不能有效运行，检查结论为不符合要求，包含但不限于以下情形：1.对使用者存在健康风险；2.与本验收标准要求有严重偏离，会给产品质量带来严重风险；3.有编造记录，数据不真实；4.发现严重缺陷或者多项关联主要缺陷，经综合分析表明生产和质量管理体系中某一系统不能有效运行。五、现场检查时，应根据企业的性质和特点，确认不适用的合理缺陷项。六、标注的“血液制品专项”、“中药制剂专项”、“生物制品专项”、“无菌药品专项”仅适用于对应专项条款。第一章　机构与人员第一条　企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图，应当配备足够的、符合要求的人员，明确各级机构与人员的职责。企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。第二条　质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本验收标准有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。第三条　企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训。第四条　职责通常不得委托给他人。职责确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。第五条　关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。第六条　企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本验收标准要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。第七条　生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。第八条　质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。第九条　（血液制品专项）企业负责人应当具有血液制品专业知识，并经过相关法律知识的培训。生产管理负责人应当具有相应的专业知识（如：微生物学、生物学、免疫学、生物化学等），至少具有三年从事血液制品生产或质量管理的实践经验。质量管理负责人和质量受权人应当具有相应的专业知识（如：微生物学、生物学、免疫学、生物化学等），至少具有五年血液制品生产、质量管理的实践经验，从事过血液制品质量保证、质量控制等相关工作。从事血液制品(生物制品)生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）均应根据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和生物安全防护要求、预防经血液传播疾病的培训。第十条　质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应当具有必要的专业理论知识。第十一条　（中药制剂专项）企业的质量管理部门应当有专人负责中药材和中药饮片的质量管理，专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员应当至少具备以下条件：（一）具有中药学、生药学或相关专业大专以上学历，并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验；（二）具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力；（三）具备中药材和中药饮片质量控制的实际能力；（四）根据所生产品种的需要，熟悉相关毒性中药材和中药饮片的管理与处理要求。第十二条　质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。第十三条　企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应当予以保存；与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容（含卫生要求）应当与岗位的要求相适应,并定期评估培训的实际效果。第十四条　企业应当明确所有使用和管理计算机化系统人员的职责和权限，并接受相应的使用和管理培训。应当确保有适当的专业人员，对计算机化系统的设计、验证、安装和运行等方面进行培训和指导。第十五条　高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训。第十六条　企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。健康检查应当结合岗位要求确定检查项目及频次。第十七条　（血液制品专项）从事血液制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员应当接种预防经血液传播疾病的疫苗。第十八条　（生物制品专项）应当对所生产品种的生物安全进行评估，根据评估结果，对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗，并定期体检。第十九条　企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产；进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物；操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。第二十条　参观人员和未经培训的人员不得进入生产操作间和质量控制区实验室，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。第二十一条　（无菌药品专项）从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。第二十二条　任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。进入洁净区的更衣应当有操作规程，以确保个人更衣符合相应洁净级别的要求。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。第二十三条　（无菌药品专项）个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服。第二十四条　洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当根据工作服使用区域的性质制定对工作服的清洗、消毒或灭菌的操作规程。第二十五条　生产区域、质量控制检验室、仓储区储存间应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。第二章　厂房与设施第二十六条　厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。第二十七条　企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。第二十八条　（血液制品专项）血液制品的生产厂房应当为独立建筑物，不得与其它药品共用，并使用专用的生产设施和设备。第二十九条　厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第三十条　厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。第三十一条　应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。第三十二条　应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸，应当保存购买相关生产设备和检验仪器的发票等凭证。第三十三条　（中药制剂专项）中药前处理、提取、浓缩等厂房应当与其生产工艺要求相适应，前处理的厂房内应当设拣选工作台，工作台表面应当平整、易清洁，不产生脱落物，有良好的排风、防止污染和交叉污染等设施。第三十四条　（中药制剂专项）中药提取、浓缩、收膏工序宜采用相对密闭系统进行操作，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。第三十五条　（中药制剂专项）中药提取后的废渣如需暂存、处理时，应当有专用区域。第三十六条　（无菌药品专项）洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察或监控到内部的操作。第三十七条　（血液制品专项）原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序至少在D级洁净区内进行。第三十八条　为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。第三十九条　（中药制剂专项）浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作，其洁净度级别应当与其制剂配制操作区的洁净度级别一致。中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，上述操作的厂房应当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理。第四十条　（中药制剂专项）中药注射剂浓配前的精制工序应当至少在D级洁净区内完成。第四十一条　（中药制剂专项）非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。第四十二条　（无菌药品专项）无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。第四十三条　（无菌药品专项）无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或用其他措施等防止两侧的门同时打开。第四十四条　（血液制品专项）血浆融浆区域、组分分离区域以及病毒灭活后生产区域应当彼此分开，生产设备应当专用，各区域应当有独立的空气净化系统。第四十五条　（血液制品专项）血液制品生产中，应当采取措施防止病毒去除和/或灭活前、后制品的交叉污染，病毒去除和/或灭活后的制品应当使用隔离的专用生产区域与设备，并使用独立的空气净化系统。第四十六条　（生物制品专项）用于生物制品生产的动物房、质量检定动物房、生产区应当各自分开。动物房的设计、建造及动物饲养管理要求等，应当符合实验动物管理的相关规定。第四十七条　生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。第四十八条　应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体经净化处理，符合生产要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染；空气净化系统应有定期监测、清洁、维修、保养等的操作规程和相应记录。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当符合D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。第四十九条　（无菌药品专项）高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应当有防止污染的措施。隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当有常规监测操作规程，包括检漏试验等。第五十条　（无菌药品专项）用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当符合A/B级洁净区的式样，该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。第五十一条　（无菌药品专项）送风机组应有故障报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表，压力参数应当定期记录。第五十二条　（无菌药品专项）应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。第五十三条　（生物制品专项）灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物等产品灭活后，可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。每次分装后，应当采取充分的去污染措施，必要时应当进行灭菌和清洗。第五十四条　（生物制品专项）使用密闭系统进行生物发酵的可以在同一区域同时生产，如单克隆抗体和重组DNA制品。第五十五条　（生物制品专项）无菌制剂生产加工区域应当符合洁净度级别要求，并保持相对正压；操作有致病作用的微生物应当在专门的区域内进行，并保持相对负压；采用无菌工艺处理病原体的负压区或生物安全柜，其周围环境应当是相对正压的洁净区。第五十六条　（生物制品专项）有菌（毒）操作区应当有独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得循环使用；来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，滤器的性能应当定期检查。第五十七条　洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时进行消毒。第五十八条　各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。第五十九条　排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。第六十条　制剂的原辅料称量通常应当在专门区域内进行，避免交叉污染。第六十一条　产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第六十二条　用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。第六十三条　生产区内可设中间控制区域，但应进行风险评估，确认不会对药品带来质量风险。第六十四条　仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。第六十五条　仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并有检查和监控措施。第六十六条　高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。第六十七条　接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第六十八条　如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。第六十九条　企业应有单独的物料取样间或取样区，如有其它区域或采用其它方式取样应当能够防止污染及交叉污染，取样间或取样区的空气洁净度级别不低于被取样物料的生产环境，应当能够防止污染或交叉污染，物料取样间内设置的人流和物流必须分开。β-内酰胺类、性激素类药品、高活性、高毒性、高致敏性药品等特殊性质的药品的物料或产品取样设施，应符合药品GMP的生产设施要求。第七十条　休息室的设置不应当对生产区操作区、物料和产品存储区和质量控制区造成不良影响。第七十一条　更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。第七十二条　维修间应当尽可能远离生产操作区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。第七十三条　实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。第七十四条　质量控制实验室（不含中控室）应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第七十五条　（中药制剂专项）中药标本室应当与生产区分开。第七十六条　微生物限度检查室、阳性对照室、无菌检查室应分别设置，均应有独立的人流、物流及独立的空气净化系统，防止污染或交叉污染。控制菌检查中，涉及实验室监控菌株分离鉴定、样品阳性菌株分离分析、方法验证试验中阳性菌操作等，应在阳性菌实验室进行；阳性菌实验室应符合国家ll级生物安全标准，并应配备生物安全柜。抗生素效价测定室应单独设置，分为一般操作室和半无菌操作室。半无菌室应设有紫外线灭菌灯或其它同效果设施，达到环境消毒作用，并有空调设备，控制室温满足要求。第七十七条　（血液制品专项）原料血浆、血液制品检验实验室应当符合国务院《病原微生物实验室生物安全管理条例》、国家标准《实验室生物安全通用要求》的有关规定。第七十八条　（血液制品专项）原料血浆检验实验室应当独立设置，使用专用检验设备，并应当有原位灭活或消毒的设备。如有空调系统，应当独立设置。第三章　设备第七十九条　设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第八十条　企业应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。第八十一条　企业应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。第八十二条　生产设备不得对药品质量产生不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第八十三条　（无菌药品专项）除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。第八十四条　（无菌药品专项）无菌药品生产的洁净区空气净化系统在生产期间应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。第八十五条　过滤器应当不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。第八十六条　（无菌药品专项）过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。第八十七条　（生物制品专项）卡介苗和结核菌素生产厂房必须与其它制品生产厂房严格分开，生产中涉及活生物的生产设备应当专用。第八十八条　（生物制品专项）致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应当使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。第八十九条　（生物制品专项）其它种类芽孢菌产品，在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时，在任何时间只能生产一种产品。第九十条　（生物制品专项）用于活生物体培养的设备应当能够防止培养物受到外源污染。第九十一条　（生物制品专项）应当确认涉及菌毒种或产品直接暴露的隔离、封闭系统无泄漏风险。第九十二条　（生物制品专项）洁净区内设置的冷库和恒温室，应当采取有效的隔离和防止污染的措施，避免对生产区造成污染。第九十三条　企业应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表，并经检定或校准。第九十四条　应当选择适当的清洗、清洁设备或工具，并防止这类设备或工具成为污染源。第九十五条　设备所用的润滑剂、加热或冷却介质等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。第九十六条　生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。第九十七条　应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。第九十八条　主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第九十九条　企业应当制定生产设备的清洁操作规程。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第一百条（无菌药品专项）应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。第一百〇一条　用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。第一百〇二条　生产设备应当有明显的状态标识牌，显示设备编号和内容物（如名称、批号）、清洁状态等。第一百〇三条　待报废的设备应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。第一百〇四条　主要固定管道应当标明内容物名称和流向。第一百〇五条　生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器应有定期校准和检查的操作规程，并有相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。第一百〇六条　衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。第一百〇七条　用于生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。第一百〇八条　制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少采用饮用水,饮用水应符合国家标准。第一百〇九条　水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。第一百一十条　纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀、易清洁；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第一百一十一条　纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。第一百一十二条　应当制定定期监测制药用水及原水水质的规程和记录。第一百一十三条　（中药制剂专项）中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。第一百一十四条　（无菌药品专项）无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。应当制定纯化水、注射用水管道清洗消毒操作规程和记录。第一百一十五条　企业内不同生产线共用设备，应该说明其合理性，制定相关管理规程并有防止交叉污染的措施，通过风险评估确认其可行性。难以清洁的设备或部件应当专用。第四章　物料与产品第一百一十六条　企业应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。第一百一十七条　物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。第一百一十八条　（中药制剂专项）中药饮片应当贮存在单独设置的库房中；贮存鲜活中药材应当有适当的设施（如冷藏设施）。毒性和易串味的中药材、中药饮片应当分别设置专库（柜）存放。第一百一十九条　（血液制品专项）企业应当建立原料血浆的追溯系统，确保每份血浆可追溯至献血浆者，并可向前追溯到献血浆者最后一次采集的血浆之前至少60天内所采集的血浆。第一百二十条　（血液制品专项）企业应当与单采血浆站建立信息交换系统，并制定规程，明确规定出现异常情况的应对措施。第一百二十一条　（血液制品专项）质量管理部门应当规定定期对单采血浆站进行现场质量审计，至少每半年一次，并有质量审计报告。第一百二十二条　原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，并有相应的验收记录，供应商由质量管理部门批准。第一百二十三条　使用计算机化仓储管理的，应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。使用计算机化仓储管理系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。第一百二十四条　应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。第一百二十五条　仓储区内的原辅料、生产区的中间产品和待包装产品应当有适当的、明确的标识，标识内容应符合药品GMP要求。　第一百二十六条　中间产品和待包装产品应当具备适当的贮存条件。第一百二十七条　包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。第一百二十八条　应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程，并建立专门的文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。第一百二十九条　标签、说明书类印刷包装材料应当设置专门区域存放。第一百三十条　成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。第一百三十一条　麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关的规定。第一百三十二条　应设置不合格品库（区），并建立不合格品管理规程，不合格品能在隔离区内妥善保存。不合格品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。第一百三十三条　企业应当建立药品退货的操作规程，并有相应的记录，内容至少应当包括：产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。第五章　确认与验证第一百三十四条　企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，确保能满足生产和检验要求。第一百三十五条　企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和GMP规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）空气净化系统及水系统等应完成相应的验证工作。（五）申请核发A证、C证的剂型及品种，其拟生产剂型及品种至少应确认，有主要的质量控制点与项目。第一百三十六条　企业应当制定计算机化系统管理规程，且需规定计算机化系统验证包括应用程序的验证和基础架构的确认，其范围与程度应当基于科学的风险评估。风险评估应当充分考虑计算机化系统的使用范围和用途。第一百三十七条　企业应当建立包含药品生产、质量管理过程中涉及的所有计算机化系统清单，标明与药品生产质量管理相关的功能。第六章　文件管理第一百三十八条　企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。第一百三十九条　文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，应当明确各类文件的保存方式和期限。并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。第一百四十条　文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。第一百四十一条　文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。第一百四十二条　文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。第一百四十三条　原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应当清晰可辨。第一百四十四条　文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。第一百四十五条　与药品GMP有关的主要活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。第一百四十六条　应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。第一百四十七条　每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录，内容应符合药品GMP要求。原版空白的批生产记录、批包装记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录。第一百四十八条　记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。第一百四十九条　如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过验证或确认。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。第一百五十条　（生物制品专项）疫苗生产企业生产及检验需采用电子化记录。第一百五十一条　应制定物料和成品的质量标准及检验操作规程；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准及检验操作规程，内容应符合药品GMP要求。第一百五十二条　厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。第一百五十三条　应制定确认和验证，设备的装配和校准，厂房和设备的维护、清洁和消毒，培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜，环境监测，虫害控制，变更控制，偏差处理，投诉，药品召回，退货等活动的操作规程，其过程和结果应当有记录。　第一百五十四条　（中药制剂专项）贮存的中药材和中药饮片应当定期养护管理，并有养护记录；制定中药材和中药饮片养护制度，并分类制定养护操作规程。第一百五十五条　（血液制品专项）原料血浆检疫期应当符合相关规定。第七章　生产管理第一百五十六条　企业应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。第一百五十七条　企业应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。第一百五十八条　（血液制品专项）企业应当具备对原料血浆、血浆蛋白组分、中间产品、成品的贮存、运输温度及条件进行监控措施，并有记录。第一百五十九条　（生物制品专项）生产和检定用细胞需建立完善的细胞库系统（原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库）。细胞库系统的建立、维护和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。第一百六十条　（生物制品专项）生产和检定用菌毒种应当建立完善的种子批系统（原始种子批、主代种子批和工作种子批）。菌毒种种子批系统的建立、维护、保存和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。第一百六十一条　（生物制品专项）种子批与细胞库的来源、制备、贮存及其稳定性和复苏情况应当有记录。储藏容器应当在适当温度下保存，并有明确的标签。冷藏库的温度应当有连续记录，液氮贮存条件应当有适当的监测。任何偏离贮存条件的情况及纠正措施都应记录。库存台帐应当长期保存。第一百六十二条　（生物制品专项）应当对产品的离心或混合操作采取有效隔离措施，防止操作过程中产生的悬浮微粒导致的活性微生物扩散。第一百六十三条　（生物制品专项）培养基宜在线灭菌。向发酵罐或反应罐中通气以及添加培养基、酸、碱、消泡剂等成分所使用的过滤器宜在线灭菌。第一百六十四条　（生物制品专项）使用二类以上病原体进行生产时，对产生的污物和可疑污染物品应当在原位消毒，完全灭活后方可移出工作区。第一百六十五条　（生物制品专项）不同类别产品的纯化应当分别使用专用的层析分离柱。不同批次之间，应当对层析分离柱进行清洁或灭菌。不得将同一层析分离柱用于生产的不同阶段。应当明确规定层析分离柱的合格标准、清洁或灭菌方法及使用寿命。层析分离柱的保存和再生应当经过验证。第一百六十六条　生产过程中应当有防止污染和交叉污染的措施。第一百六十七条　（中药制剂专项）中药注射剂所需的原药材应当由企业采购并自行加工处理。第一百六十八条　（中药制剂专项）毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。第一百六十九条　（中药制剂专项）中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定溶剂回收管理规定，回收溶剂的使用不得对产品产生不利影响。第一百七十条　（血液制品专项）原料血浆解冻、破袋、化浆的操作人员应当配备适当的防护服、面罩和手套。第一百七十一条　（无菌药品专项）应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。第一百七十二条　（血液制品专项）已经过病毒去除和/或灭活处理的产品与尚未处理的产品应当有明显区分和标识，并应当采用适当的方法防止混淆。第一百七十三条　（血液制品专项）不得用生产设施和设备进行病毒去除或灭活方法的验证。第一百七十四条　包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施，有数条包装线同时进行包装时，应当有隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。第一百七十五条　（无菌药品专项）无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。第一百七十六条　应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。第一百七十七条　（无菌药品专项）除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；（二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批；（三）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批；（四）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。第一百七十八条　共线生产的品种应进行风险评估，确认共线生产的可行性。第八章　质量控制与质量保证第一百七十九条　企业应建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系。第一百八十条　质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书。第一百八十一条　质量控制实验室的文件要符合药品GMP的要求。对物料和不同生产阶段产品的检验应该有检验记录，检验记录应当至少包括以下内容：（一)产品或物料的名称、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；（二）依据的质量标准和检验操作规程；（三）检验所用的仪器或设备的型号和编号；（四）检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；（五）检验所用动物的相关信息；（六）检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；（七）检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；（八）检验日期；（九）检验人员的签名和日期；（十）检验、计算复核人员的签名和日期。第一百八十二条　质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。第一百八十三条　应制定留样操作规程，有留样观察记录，留样应符合药品GMP要求。应制定符合药品GMP要求的试剂、试液、培养基和检定菌、标准品或对照品的管理操作规程，并有相关记录。第一百八十四条　应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。第一百八十五条　（血液制品专项）血液制品的放行应当符合《生物制品批签发管理办法》的要求。第一百八十六条　稳定性考察应当有考察方案，方案内容应符合药品GMP要求。第一百八十七条　应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。第一百八十八条　应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。第一百八十九条　应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。第一百九十条　应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施；建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容应符合药品GMP要求。第一百九十一条　应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。第一百九十二条　质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计，分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应当具有相关的法规和专业知识，具有足够的质量评估和现场质量审计的实践经验。第一百九十三条　企业应当对主要物料供应商建立质量档案，档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、物料的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾 分析报告等。第一百九十四条　应当建立产品质量回顾分析操作规程，内容应符合药品GMP要求。第一百九十五条　应当建立操作规程，规定投诉登记、评价、调查和处理的程序，并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施，包括考虑是否有必要从市场召回药品。第一百九十六条　药品上市许可持人应当建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省药品监督管理部门报告，药品生产企业应当配合。第九章　委托生产与委托检验第一百九十七条　为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面合同和质量协议，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。第一百九十八条　委托生产或委托检验的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应当符合药品生产许可和注册的有关要求。第一百九十九条　受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员，满足委托方所委托的生产或检验工作的要求。第二百条受托方应当确保所收到委托方提供的物料、中间产品和待包装产品适用于预定用途。第二百〇一条　受托方不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。第二百〇二条　委托方与受托方之间签订的合同应当详细规定各自的产品生产和控制职责，其中的技术性条款应当由具有制药技术、检验专业知识和熟悉本规范的主管人员拟订。委托生产及检验的各项工作必须符合药品生产许可和药品注册的有关要求并经双方同意。第二百〇三条　合同应当详细规定质量受权人批准放行每批药品的程序，确保每批产品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。第二百〇四条　合同应当规定何方负责物料的采购、检验、放行、生产和质量控制（包括中间控制），还应当规定何方负责取样和检验。在委托检验的情况下，合同应当规定受托方是否在委托方的厂房内取样。第二百〇五条　合同应当规定由受托方保存的生产、检验和发运记录及样品，委托方应当能够随时调阅或检查；出现投诉、怀疑产品有质量缺陷或召回时，委托方应当能够方便地查阅所有与评价产品质量相关的记录。第二百〇六条　合同应当明确规定委托方可以对受托方进行检查或现场质量审计。第二百〇七条　委托检验合同应当明确受托方有义务接受药品监督管理部门检查。第十章　上市后管理第二百〇八条　药品上市许可持有人应当建立并完善药物警戒体系，有相应的机构和人员，制定药物警戒体系主文件，并基于药品安全性特征规范开展药物警戒活动。第二百〇九条　药品上市许可持有人应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，发现疑似不良反应的，应当及时按照要求报告。第二百一十条　药品上市许可持有人委托开展药物警戒相关工作的，应当考察、遴选具备相应药物警戒条件和能力的受托方，并签订委托协议。定期对受托方进行审计，确保药物警戒活动持续符合要求。第二百一十一条　药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划，对已上市品种的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价，主动开展上市后研究。第二百一十二条　对附条件批准的药品，药品上市许可持有人应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究。第十一章　产品发运与召回第二百一十三条　药品上市许可持有人应当建立药品追溯体系，落实药品追溯制度，按照规定提供追溯信息；在销售药品时，向下游企业或者医疗机构提供相关追溯信息，实现药品全过程可追溯。第二百一十四条　药品上市许可持有人应当建立产品召回系统并制定召回操作规程，定期对召回系统的有效性进行确认。第二百一十五条　药品上市许可持有人应当建立产品发运记录，发运记录内容应当包括：产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。第十二章　自检第二百一十六条　企业应有定期开展自检的管理规程和相应的记录。第二百一十七条　企业自检的范围应该包括机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托检验、产品发运与召回等项目。江西省核发《药品生产许可证》验收标准（原料药）（征求意见稿）验收标准说明一、根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品生产监督管理办法》、《药品记录与数据管理要求（试行）》、《药品检查管理办法（试行）》、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（验收标准中简称为药品GMP）及其附录制订本标准。二、本标准分十章共160条。三、本标准适用于以下情形：（一）省内申请核发《药品生产许可证》（D证）的原料药生产企业；（二）原已有D证原料药生产企业申请新增品种生产范围；（三）原已有D证原料药生产企业申请变更生产地址/场所；（四）原已有D证且尚未获得原料药批准通知书的原料药生产企业申请重新核发《药品生产许可证》。已取得原料药批准通知书的原料药，企业申请重新发放《药品生产许可证》，或生产许可事项与药品GMP符合性检查合并检查的，按《药品生产质量管理规范》要求开展检查工作，不按此验收标准进行检查。四、结果评定现场检查结论和综合评定结论分为符合要求、基本符合要求、不符合要求：（一）未发现缺陷或者缺陷质量风险轻微、生产和质量管理体系比较健全的，检查结论为符合。（二）发现缺陷有一定质量安全风险，但生产和质量管理体系基本健全，检查结论为基本符合要求，包含但不限于以下情形：1.与本验收标准要求有偏离，可能给产品质量带来一定风险；2.发现主要缺陷或者多项关联一般缺陷，经综合分析表明生产和质量管理体系中某一系统不完善。（三）发现缺陷为严重质量安全风险，生产和质量管理体系不能有效运行，检查结论为不符合要求，包含但不限于以下情形：1.对使用者存在健康风险；2.与本验收标准要求有严重偏离，会给产品质量带来严重风险；3.有编造记录，数据不真实；4.发现严重缺陷或者多项关联主要缺陷，经综合分析表明生产和质量管理体系中某一系统不能有效运行。五、现场检查时，应根据企业的性质和特点，确认不适用的合理缺项。六、标注的“无菌原料药专项”仅适用于所在款项。第一章　机构与人员第一条　企业应当建立与原料药生产相适应的管理机构，并有组织机构图,应当配备足够的、符合要求的人员，明确各级机构与人员的职责，高层管理人员应当确保实现既定的质量目标。企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。第二条　质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本验收标准有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。第三条　企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。第四条　职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的人员。第五条　关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。第六条　企业负责人是原料药质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标，企业负责人应当负责提供必要的资源，保证质量管理部门独立履行其职责。第七条　生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。第八条　质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。第九条　质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应当具有必要的专业理论知识，在独立履行其职责前应经过与产品放行有关的培训。第十条　质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。第十一条　企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应当予以保存；与原料药生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容（含卫生要求）应当与岗位的要求相适应,并定期评估培训的实际效果。第十二条　应当明确所有使用和管理计算机化系统人员的职责和权限，并接受相应的使用和管理培训。应当确保有适当的专业人员，对计算机化系统的设计、验证、安装和运行等方面进行培训和指导。第十三条　高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训。第十四条　企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触原料药的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。应结合岗位要求确定健康检查项目及频次。第十五条　企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触原料药的生产；进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物；操作人员应当避免裸手直接接触原料药、与原料药直接接触的包装材料和设备表面。第十六条　参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。第十七条　任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。第十八条　生产区操作间、质量控制区检验室、仓储区储存间应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用原料药等非生产用物品。第十九条　（无菌原料药专项）从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌原料药生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。第二十条　洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当根据工作服使用区域的性质制定对工作服的清洗、消毒或灭菌的操作规程。第二章　厂房与设施第二十一条　企业应当配备足够且符合要求的厂房、设施和设备，为实现原料药生产提供必要的条件。第二十二条　厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合原料药生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。第二十三条　企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对原料药的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。第二十四条　厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第二十五条　厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。第二十六条　应当有适当措施防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。第二十七条　应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸，应当保存购买相关生产设备和检验仪器的发票等凭证。第二十八条　为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产原料药的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑原料药的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告和适当的防混淆或防交叉污染的措施；（二）生产特殊性质(如高活性、高致敏性、高毒性和传染性等）的原料药，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类原料药产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产β-内酰胺结构类原料药、性激素类避孕原料药必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他原料药生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性等原料药应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）原料药生产厂房不得用于生产对原料药质量有不利影响的非药用产品。第二十九条　生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。第三十条　各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。第三十一条　排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。第三十二条　物料的称量通常应当在适宜的条件下进行。第三十三条　产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。第三十四条　用于原料药包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。第三十五条　生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给原料药带来质量风险。第三十六条　与原料药直接接触的气体（包括干燥用空气、压缩空气和惰性气体等）应作净化处理，符合生产要求。第三十七条　应当根据原料药品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证原料药的生产环境符合要求。非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置，无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装等生产操作的暴露环境应当按照B级背景下的A级洁净区的要求设置。相应洁净度级别的定级及监测要求应符合“无菌药品”附录的相关规定。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。洁净室（区）的净化空气系统的设计，应能有效避免污染和交叉污染；空气净化系统应有定期监测、清洁、维修、保养等的操作规程和相应记录。第三十八条　洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时可以进行消毒。第三十九条　（无菌原料药专项）无菌原料药的更衣室应当按照气锁方式设计，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。第四十条　（无菌原料药专项）洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。可采取恰当的措施（如观察窗、视频装置等）来满足观察和监督高洁净级别（如B级以上）洁净区内操作的要求。第四十一条　（无菌原料药专项）无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。第四十二条　（无菌原料药专项）应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。第四十三条　（无菌原料药专项）送风机组应有故障报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表，应有定期的记录。第四十四条　（无菌原料药专项）应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。第四十五条　仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的物料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。第四十六条　仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并有检查和监控措施。第四十七条　高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。第四十八条　接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第四十九条　如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。第五十条　休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。第五十一条　更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产操作区和物料产品储存区直接相通。第五十二条　维修间应当尽可能远离生产操作区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。第五十三条　通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。第五十四条　质量控制实验室通常应当与生产区分开。操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第五十五条　微生物限度检测室、阳性对照室、无菌检测室、抗生素效价测定室的设置应符合药品GMP要求；阳性对照室和抗生素效价测定室应有独立的人流和物流设置，严格与其它检查室分开，其空气净化系统如不是独立设置的系统，则阳性对照室和抗生素效价测定室必须采取过滤后直排等处理措施，防止污染或交叉污染。对检测涉及高致病菌的，应采用生物安全柜。第五十六条　实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。第五十七条　必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。第五十八条　处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。第五十九条　实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。第六十条　质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房设计应当特别注意防止微生物污染，应根据产品的预定用途、工艺要求制定相应控制措施。第三章　设备第六十一条　设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第六十二条　生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。如需在洁净区进行维修的，应制定相应的清洁、消毒或灭菌的操作规程。（无菌原料药专项）需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。第六十三条　应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。第六十四条　应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并有相应的操作记录。第六十五条　主要设备应当进行确认，确保设备在确认的参数范围内使用，设备确认包括但不限于安装确认和运行确认。第六十六条　生产设备不得对药品质量产生不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第六十七条　应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表，并经检定或校准。第六十八条　应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。第六十九条　设备所用的润滑剂、加热或冷却介质等不得对原料药或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。第七十条　应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。第七十一条　主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第七十二条　生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第七十三条　用于原料药生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的原料药名称和批号等。第七十四条　生产设备应当有明显的状态标识牌，显示设备编号和内容物（如名称、批号）、清洁状态等。第七十五条　不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。第七十六条　主要固定管道应当标明内容物名称和流向。第七十七条　生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器应有定期校准和检查的操作规程，并有相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。第七十八条　衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。第七十九条　用于生产、包装、仓储等的自动或电子设备，应有定期校准和检查的操作规程。校准和检查应当有相应的记录。第八十条　制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水，饮用水应符合国家标准。第八十一条　水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。第八十二条　纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第八十三条　纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。第八十四条　应当制定定期监测制药用水及原水水质的规程和相应的记录。第八十五条　应当制定纯化水、注射用水管道清洗消毒操作规程和相应记录。第八十六条　（无菌原料药专项）除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。第八十七条　（无菌原料药专项）过滤器应当不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。第八十八条　使用同一设备生产多种中间体或原料药的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。难以清洁的设备或部件应当专用。第八十九条　（无菌原料药专项）高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。（无菌原料药专项）物品进出隔离操作器应当有防止污染的措施。（无菌原料药专项）隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。第九十条　（无菌原料药专项）隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当有常规监测操作规程，包括检漏试验。第九十一条　非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。无菌原料药精制、直接触原料药的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。第四章　物料与产品第九十二条　应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。第九十三条　应当建立生产用溶剂回收管理制度以及回收溶剂的使用规定。（一）回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。（二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。（三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。（四）回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。第九十四条　物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。第九十五条　物料、与原料药直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，并有相应的接收记录，供应商经质量管理部门批准。第九十六条　使用计算机化仓储管理的，应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。完全使用计算机化仓储管理系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。第九十七条　应当制定包括但不限于物料采购、验收、贮存、取样、检验、放行等相应的操作规程，应有核对或检验等适当措施来确认每一包装内的物料正确无误。第九十八条　物料、中间产品、待包装产品和成品应当具备适当的贮存条件。第九十九条　包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于原料药生产的包装材料正确无误。第一百条应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程。第一百〇一条　印刷包装材料应当设置专门区域存放。第一百〇二条　麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包括药材）、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关的规定。第一百〇三条　应设置不合格品库（区）并建立不合格品管理规程，不合格品能在隔离区内妥善保存。不合格品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。第一百〇四条　企业应当建立原料药退货的操作规程，并有相应的记录，内容至少应当包括：产品名称、批号、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。第一百〇五条　工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。第一百〇六条　大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。第五章　确认与验证第一百〇七条　企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，确保能满足生产和检验要求。第一百〇八条　企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）空气净化系统及水系统等应完成相应的验证工作。（五）申请核发D证的品种，其生产工艺、清洁方法、分析方法以及无菌原料药培养基模拟灌装的验证至少应完成验证方案的起草和批准。第一百〇九条　企业应当制定计算机化系统管理规程，且需规定计算机化系统验证包括应用程序的验证和基础架构的确认，其范围与程度应当基于科学的风险评估。风险评估应当充分考虑计算机化系统的使用范围和用途。第一百一十条　企业应当建立包含原料药生产质量管理过程中涉及的所有计算机化系统清单，标明与原料药生产质量管理相关的功能。第六章　文件管理第一百一十一条　企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。第一百一十二条　文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。应当明确各类文件的保存方式和期限。第一百一十三条　文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。第一百一十四条　文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。第一百一十五条　文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。第一百一十六条　原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应当清晰可辨。第一百一十七条　文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。第一百一十八条　与药品GMP有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。第一百一十九条　应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。第一百二十条　应建立原料药批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和产品放行审核记录等有关的记录，内容应符合药品GMP要求。原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录。第一百二十一条　如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。第一百二十二条　应制定物料和成品的质量标准及检验操作规程；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准及检验操作规程。质量标准的内容应符合药品GMP要求。第一百二十三条　中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制定相应材料的质量标准。第一百二十四条　应制定产品生产工艺规程和操作规程，内容应符合药品GMP及附录要求。第一百二十五条　厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。第一百二十六条　应制定确认和验证，设备的装配和校准，厂房和设备的维护、清洁和消毒，培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜，环境监测，虫害控制，变更控制，偏差处理，投诉，原料药召回，退货等活动的操作规程。第七章　生产管理第一百二十七条　应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。第一百二十八条　应当建立编制原料药批号和确定生产日期的操作规程。每批原料药均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。第一百二十九条　应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。第一百三十条　生产过程中应当有能防止污染和交叉污染的措施。第一百三十一条　包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施，有数条包装线同时进行包装时，应当有隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。第一百三十二条　（无菌原料药专项）必要时，应有定期监控制药用水的细菌内毒素的措施的相关记录。第一百三十三条　（无菌原料药专项）无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。第一百三十四条　病毒的去除或灭活：（一）应当有操作规程规定病毒去除和灭活的方法。（二）应当有必要的措施，防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染。敞口操作区应当与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。（三）同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。如果使用同一设备，应当有适当的清洁和消毒措施，防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。第一百三十五条　应当建立消毒剂和清洁剂的管理文件。第一百三十六条　采用传统发酵工艺生产原料药的应当制定生产过程中防止微生物污染的措施。第一百三十七条　采用传统发酵工艺生产原料药的以下操作应符合药品GMP附录原料药的相关规定：（一）菌种的维护和记录的保存；（二）菌种培养或发酵；（三）收获、分离和纯化。第八章　质量控制与质量保证第一百三十八条　企业应当建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系。第一百三十九条　质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。第一百四十条　质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书。第一百四十一条　质量控制实验室的文件要符合药品GMP的要求。对物料和不同生产阶段产品的检验应该有检验记录，检验记录应当至少包括以下内容：（一)产品或物料的名称、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；（二）依据的质量标准和检验操作规程；（三）检验所用的仪器或设备的型号和编号；（四）检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；（五）检验所用动物的相关信息；（六）检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；（七）检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；（八）检验日期；（九）检验人员的签名和日期；（十）检验、计算复核人员的签名和日期。第一百四十二条　使用计算机化系统时，应制定计算机化系统相关操作规程，计算机化系统应符合药品GMP的要求。第一百四十三条　质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。第一百四十四条　应制定留样操作规程，有留样观察记录，留样应符合药品GMP要求。第一百四十五条　应制定符合药品GMP要求的标准品或对照品、试剂、试液、培养基和检定菌的管理操作规程，并有相关记录。第一百四十六条　应当建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，并规定及时向药品监督管理部门审批、备案或报告。第一百四十七条　。第一百四十八条　应当建立操作规程，规定物料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。第一百四十九条　企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。第一百五十条　企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施；建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容应符合药品GMP要求。第一百五十一条　应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。第一百五十二条　质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计，分发经批准的合格供应商名单。被指定的人员应当具有相关的法规和专业知识，具有足够的质量评估和现场质量审计的实践经验。第一百五十三条　企业应当对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。第一百五十四条　应当建立产品质量回顾分析操作规程，内容应符合药品GMP要求。第一百五十五条　应当建立操作规程，规定投诉登记、评价、调查和处理的程序，并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施，包括考虑是否有必要从市场召回原料药。第一百五十六条　应当建立原料药年度报告制度及相应的操作规程。第九章　产品发运与召回第一百五十七条　企业应当建立产品召回制度、召回评估制度及召回操作规程，并应有专人负责。产品召回负责人应当独立于销售和市场部门。第一百五十八条　企业应当建立产品发运记录，发运记录内容应当包括：产品名称、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。第十章　自检第一百五十九条　应有定期开展自检的管理规程和相应的记录。第一百六十条　企业自检的范围应该包括机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、产品发运与召回等项目。江西省核发《药品生产许可证》验收标准（医用氧）（征求意见稿）验收标准说明一、根据《中华人民共和国药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及其医用氧附录制订本标准。二、本标准分六个部分共74条。三、本标准适用于以下情形：（一）医用氧生产企业开办核发、新增《药品生产许可证》生产地址和生产范围，包括原址或者异地新建、改建、扩建生产车间或者生产线等。（二）未取得药品批准文号的医用氧生产企业申请重新发放《药品生产许可证》。已取得药品批准文号的医用氧生产企业申请重新发放《药品生产许可证》，或生产许可事项与药品GMP符合性检查合并检查的，按《药品生产质量管理规范》要求开展检查工作，不按此验收标准进行检查。四、结果评定现场检查结论和综合评定结论分为符合要求、基本符合要求、不符合要求：（一）未发现缺陷或者缺陷质量风险轻微、生产和质量管理体系比较健全的，检查结论为符合。（二）发现缺陷有一定质量安全风险，但生产和质量管理体系基本健全，检查结论为基本符合要求，包含但不限于以下情形：1.与本验收标准要求有偏离，可能给产品质量带来一定风险；2.发现主要缺陷或者多项关联一般缺陷，经综合分析表明生产和质量管理体系中某一系统不完善。（三）发现缺陷为严重质量安全风险，生产和质量管理体系不能有效运行，检查结论为不符合要求，包含但不限于以下情形：1.对使用者存在健康风险；2.与本验收标准要求有严重偏离，会给产品质量带来严重风险；3.有编造记录，数据不真实；4.发现严重缺陷或者多项关联主要缺陷，经综合分析表明生产和质量管理体系中某一系统不能有效运行。五、现场检查时，应根据企业的性质和特点，确认不适用的合理缺陷项。六、现场检查时，企业应当取得以下证明文件：气瓶充装人员资格证、道路危险货物押运员证、危货运输驾驶员证、安全生产管理人员证、气瓶检验检测人员证、移动式压力容器充装证、危险化学品生产（经营）许可证、压力容器使用登记证、车辆道路运输证、道路运输经营许可证、气瓶充装许可证、气瓶使用登记证等。第一章　机构与人员第一条　企业应当建立与医用氧生产相适应的管理机构，并有组织机构图，应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。第二条　关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。第三条　生产管理负责人应具有相关专业（如化工、药学、化学、机械和工业工程等）大专以上学历(含大专)或中级以上专业技术职称（含中级专业技术职称），具有三年以上的医用氧生产和质量管理经验，其中至少一年的医用氧生产管理经验。第四条　质量管理负责人和质量受权人应具有相关专业（如化工、药学、化学、机械和工业工程等）大专以上学历(含大专)或中级以上专业技术职称（含中级专业技术职称），具有三年以上的医用氧生产和质量管理经验，其中至少一年的医用氧质量管理经验。质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。第五条　质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。第六条　企业应当配备足够数量并具有适当资质的管理和操作人员。第七条　企业应明确各级机构与人员的职责；明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。第八条　从事医用氧生产的人员应定期接受医用氧相关知识培训，企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经相关人员审核或批准的培训方案或计划，培训记录应当予以保存；与医用氧生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容（含卫生要求）应当与岗位的要求相适应,并定期评估培训的实际效果。第九条企业应根据生产需要为员工配备相应的工作服和安全防护用品。第十条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接从事医用氧的生产人员每年至少进行一次健康检查。色盲患者不得从事医用氧生产和质量检验工作。第二章　厂房与设施、设备第十一条　医用氧生产企业应按医用氧生产工艺流程要求进行合理布局，医用氧气态充装生产与非医用氧气体的生产应严格分开，不能共线生产。生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间，并有通风、照明、防火、防爆、防雷、防静电等设施。应有足够的储存区域用于存放空瓶和不同阶段产品的气瓶（如待清洁、待充装、待检、合格、不合格等），应设置不合格品库（区），不合格品能在隔离区内妥善保存。第十二条　医用氧生产应设专用的充装车间；应使用专用设备，充装夹具应有防错装装置。医用氧容器（如储罐、气瓶等）应专用，应具有与其他气体容器区分的明显标识。第十三条　医用氧生产过程中的气体压缩设备禁止使用氟塑料材料制活塞密封的压缩机和水润滑压缩机。生产液态氧的空气的压缩过程应当使用非油压缩机。用液态氧气化充装气态氧，必须使用低温液氧泵，加压气化后充装。设备所用的润滑剂、加热或冷却介质等不得对医用氧或容器造成污染。第十四条　医用氧生产企业的生产环境应整洁。应有环保（液氧生产对厂区空气的要求）部门的证明性文件。生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理。第十五条　设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护。第十六条　应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸，应当保存购买相关生产设备和检验仪器的发票等凭证。第十七条　企业应有与生产能力相适应的自有气瓶，并在显著位置喷上本企业的名称，不得与其它企业混用。第十八条　用于生产和检验用的设备、仪器应经确认和校准。第十九条　应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。第二十条　主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第二十一条　应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入生产区、质量控制区及存储区；生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。第二十二条　用于医用氧生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的医用氧产品名称、批号、规格等。第二十三条　应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。第二十四条　生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号、管理人员、操作人员、责任人、运行状态等内容，作为储存产品的设备还应有物料标识（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。第二十五条　与设备连接的主要管道涂色应符合国家相关规定，并标明管道内容物的名称及流向。非生产状态下的管路应有防污染及防异物措施。第二十六条　医用氧充装车间应保持整洁，地面平整、耐磨防滑，并设置专用更衣室；充装车间应与维修车间分开。第二十七条　医用氧不同储存区域应采用有效方法或明显标识区分，如：地标线、隔断、围栏和标志牌等。第二十八条　应当建立生产和检验设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。生产和检验设备的任何操作不得影响医用氧的质量。第二十九条　容器应当编号管理，有安全效期标识，建立包括安全检定资料等相应档案。第三章　文件管理第三十条　应当建立与医用氧生产质量管理相关的各类文件，至少包括生产工艺规程、产品质量标准、人员培训管理、厂房设施设备管理、物料管理、确认与验证管理、文件管理、生产管理、质量控制管理、风险管理、产品发运与召回管理等。第三十一条　应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，应当明确各类文件的保存方式和期限，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。第三十二条　文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。第三十三条　文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。第三十四条　应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。第三十五条　应制定医用氧生产的工艺规程和操作规程，内容应符合药品GMP要求。第三十六条　每批医用氧产品应当有批生产记录，包括空分记录、充装记录、检验记录和放行审核记录等内容。第三十七条　经低温空分生产医用氧的企业应有文件描述纯化过程中的气体纯度、其他组分和可能的杂质成分。应有流程图描述各个工艺步骤。关键工艺参数应有文件规定，如分离纯化过程的温度控制等。相关生产过程应有完整的批生产记录。第三十八条　每批气瓶充装记录应包括（一）批生产指令；（二）产品名称、规格、批号；（三）充装操作的日期和时间；（四）使用的设备及编号；（五）气瓶的编号、充装前气瓶的检查；（六）充装前后气瓶的数量和规格；（七）每个步骤操作人员的签名，必要时，应有复核人员的签名；（八）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围；（九）必要的中间控制过程，如检漏等；（十）充装前医用氧的质量检验结果；（十一）已充装气瓶的检查确认结果；（十二）包装标签样张；（十三）生产过程偏差的描述及处理，并经签字批准；（十四）充装主管人员的确认签名和日期。第三十九条　应建立气瓶的质量档案，并根据国家的相关规定制定气瓶报废管理制度和建立气瓶报废处理记录。第四十条　厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。第四十一条　应制定有关制度确保质量管理部门能够定期组织对企业进行自检，规定自检应当有计划和记录，自检完成后有自检报告，内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议，自检情况应当报告企业高层管理人员。第四章　生产管理第四十二条　企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，确保能满足生产和检验要求。第四十三条　应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。第四十四条　应当建立编制医用氧批号和确定生产日期的操作规程。每批医用氧均应当编制唯一的批号。第四十五条　液态氧生产管理的文件至少包含以下内容：（一）分离和纯化工艺应按照经过验证的工艺要求进行日常监控。对于消耗性部件（如纯化吸附器的分子筛、空气过滤器的滤筒）的维护和更换，应在文件中有明确的规定。（二）应制定连续质量和杂质监控措施，并有监测记录。（三）用于控制或监控工艺过程的计算机系统应经验证。（四）连续生产过程批次的划分应有文件规定，并按批次进行取样检验。（五）液态氧的充装和转移操作等步骤应有防止污染措施，转移管路应配备有止回阀或采取其它等同的措施。医用液态氧充装入槽车前应对槽车中余气进行氧含量分析，符合规定后才能向槽车充装，否则应对槽车进行置换，直至氧含量检验分析合格后才能向槽车充装液态氧，并有相关记录。（六）向装有液态氧的贮槽中加入液态氧，必须证明加入的液态氧质量符合要求。应在加入前进行取样检验（即中间产品检验），合格后才能向贮槽中加入液态氧。第四十六条　医用氧充装的生产管理文件至少含以下内容：（一）生产批号的划分应以同一连续生产周期中充装的医用氧为一个批次。（二）气瓶应符合相关规定，不得充装自有气瓶外的其它气瓶。（三）应根据书面规程对充装设备、管路进行清洁及置换，并在使用前进行检查确认。（四）对气瓶使用前的处理和清洗等影响产品质量的主要因素进行验证，并制定相应的操作规程。（五）气瓶充装前检查，至少应包括以下步骤：1.气瓶外表面的颜色标记与医用氧的规定标记相符。2.检查余压，确认气瓶没有全空，装有余压保留阀的气瓶余压应为正值。3.如果气瓶显示没有余压，应对其进行检测以确认气瓶没有被水或其他污染物质污染；被污染的气瓶应采用经验证的方法进行清洁。4.确认气瓶上所有与本批产品无关的标签已移除。5.对每个阀门和气瓶进行外观目检，目测凹痕、弧形烧伤、碎片、油污及其他损害等，并进行必要的处理。6.检查每个气瓶或低温容器阀门接头，确保类型适合于医用氧的充装。7.检查气瓶“检验日期”，以确认气瓶已按相关规定进行检验，并在有效期内。8.确认气瓶的安全附件齐全并符合安全要求。（六）重复使用的气瓶充装前应对瓶体进行清洗消毒，再用置换法或者抽真空法处理至合格，抽真空应不小于15kPa。或对每个气瓶进行剩余气体全检。（七）应采用适当的方法检查确认气瓶已充装。（八）医用氧充装后，每只气瓶均需检漏，检漏不合格视为不合格品，检漏过程不得影响医用氧产品质量。检漏合格对瓶嘴进行密封，气瓶加戴瓶帽和防震圈，放入待检区域。第四十七条　每个气瓶都应贴有产品标签，标签上应注明：品名、企业名称、生产地址、生产批号、生产日期、有效期、氧气数量、压力、执行标准等。第五章　质量管理第四十八条　应有与医用氧全项检验要求相适应的人员、场所、仪器、设备、试剂，医用氧产品不得委托检验。第四十九条　应当有批准的操作规程，气态医用氧的原料、标签说明书、医用氧产品等的取样和检验，并按照质量标准进行检查和检验，均应有记录表格。第五十条　应授权专人按照规定的方法对气态医用氧的原料、标签说明书、医用氧成品等取样；如向装有液态氧的贮槽中加入液态氧，必须证明加入的液态氧质量符合要求。第五十一条　应当建立检验结果超标调查的操作规程，规定任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录表格。第五十二条　应当分别建立物料、产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录表格。第五十三条　分装医用氧的生产企业应向具有医用氧生产证明文件的企业购进液态氧，并要求在分装前必须做全检。第五十四条　医用氧成品必须按质量标准进行全检，并符合国家药品标准。第五十五条　有压力要求的医用氧包装容器必须经核准有资格的单位检验合格。第五十六条　医用氧的产品有效期不得超过其包装容器的检定有效期。第五十七条　用于静水压测试的水至少为饮用水并定期监控其微生物污染水平。第五十八条　应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理，并规定及时向药品监督管理部门审批、备案或报告。第五十九条　应当建立变更操作规程，规定物料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺等变更的申请、评估、审核、批准和实施，并有相应的记录表格。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。第六十条　应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录表格。第六十一条　应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施；建立实施纠正和预防措施的操作规程，并有相应的记录表格。第六十二条　应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。质量管理部门应当指定专人负责物料供应商质量评估和现场质量审计。第六十三条　应当对主要物料供应商建立质量档案，档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、定期的质量回顾分析报告等。第六十四条　应当建立产品质量回顾分析操作规程，并有相应的记录表格。第六十五条　应当落实药物警戒主体责任，建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理。第六十六条　应当建立年度报告制度，每年将医用氧生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省药品监督管理部门报告。第六十七条　应当建立操作规程，规定投诉登记、评价、调查和处理的程序，并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施，包括考虑是否有必要从市场召回医用氧产品。第六十八条　应制定确保医用氧产品全检合格，并经质量受权人员审核放行后方可销售的制度。第六章　贮存、销售与召回第六十九条　医用氧产品应避免存放于高温、曝晒区域。储存区域应清洁、干燥，有良好通风，最小安全距离内无易燃物质，医用氧产品包装容器应保持清洁、安全。第七十条　应确保外购液态医用氧和医用氧成品有相对独立的储存区域，已充装瓶、未充装瓶区域应有隔离。第七十一条　医用氧成品和包装容器在运输期间应防止混淆、差错、污染及交叉污染，并保证安全。第七十二条　医用氧的生产、贮存、运输、销售应符合国家有关部门的规定。第七十三条　应制定销售记录，确保根据销售记录能追查每批医用氧售出情况，必要时能及时追回。销售记录内容包括品名、批号、钢瓶号、数量、发货单位和地址、发货日期。第七十四条　应当建立产品召回系统并制定召回操作规程，并有相应的记录表格。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《国家药监局综合司关于中药饮片生产企业采购产地加工（趁鲜切制）中药材有关问题的复函》（药监宗药管函〔2021〕367号、《河南省药品监督管理局关于发布〈河南省规范中药材产地趁鲜切制加工指导意见（试行）〉的通告》（2022年第9号）等相关规定，经广泛征求意见、专家调研论证，决定将半枝莲、白花蛇舌草、冬凌草、益母草、首乌藤、忍冬藤、板蓝根等7个品种列入《河南省产地趁鲜切制加工中药材第二批品种目录》。特此公告。2023年4月27日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《安徽省中药配方颗粒标准制定工作程序及申报资料要求（试行）》与《安徽省中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，我局完成了第14批38个品种安徽省中药配方颗粒标准草案的审评工作，详见附件。为确保标准的科学性、合理性和适用性，现公示征求社会各界意见。若有异议，请及时来函反馈，并附姓名、联系方式等信息。相关单位来函需加盖公章，个人来函需本人签名，同时将电子版发送至指定邮箱。公示期30天。联系人：蒲婧哲、徐静联系电话：0551-63358119、62999283电子邮箱：pujingzhe@163.com通信地址：合肥市包河区乌鲁木齐路15号安徽省食品药品检验研究院中药室附件：安徽省中药配方颗粒标准（第14批38个品种）公示稿安徽省药品监督管理局2023年4月28日目录白及配方颗粒扁豆花配方颗粒瘪桃干（桃奴）配方颗粒草果仁配方颗粒蝉蜕配方颗粒炒稻芽配方颗粒质量标准沉香配方颗粒赤茯苓配方颗粒质量标准大黄炭配方颗粒大蓟炭配方颗粒代代花标准正文胆南星质量标准凤尾草配方颗粒麸煨肉豆蔻配方颗粒枸骨叶配方颗粒广东王不留行配方颗粒黑芝麻配方颗粒质量标准花椒火炭母（火炭母）配方颗粒姜草果仁配方颗粒焦稻芽配方颗粒金果榄（青牛胆）配方颗粒金莲花配方颗粒荆芥穗炭配方颗粒救必应配方颗粒茅莓根配方颗粒梅花配方颗粒苘麻子配方颗粒全蝎配方颗粒石见穿配方颗粒石楠叶配方颗粒土牛膝配方颗粒细辛（北细辛）配方颗粒鲜龙葵果配方颗粒栀子炭制天南星竹沥半夏配方颗粒紫草配方颗粒相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范强脉冲光治疗设备的管理，国家药监局器审中心组织修订了《强脉冲光治疗设备注册审查指导原则》（2023年修订版），现予发布。特此通告。附件：强脉冲光治疗设备注册审查指导原则（2023年修订版）国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年4月20日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范眼科光学测量设备的管理，国家药监局器审中心组织修订了《眼科光学测量设备注册审查指导原则》，现予发布。特此通告。附件：眼科光学测量设备注册审查指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年4月20日眼科光学测量设备注册审查指导原则本指导原则旨在为技术审评部门审评眼科光学测量设备注册申报资料提供参考，同时也用于指导注册申请人对申报资料的准备及撰写。本指导原则是对眼科光学测量设备的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和审评人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于利用光学成像/测量原理获得眼科生物学参数的诊断/测量设备。根据2017版《医疗器械分类目录》，该类设备按第二类医疗器械管理，涵盖分类编码为16-04-13 / 16-04-14/ 16-04-15的适用产品。利用光学原理获得眼前节生物学参数的其他医疗器械可参考本指导原则的适用部分。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称技术特征词可以根据申报产品的实际情况缺省，如只用于反应某个生物学参数的设备，可命名为角膜测厚仪、眼轴长度测量仪等；若可以获得多个生物学参数的设备，可命名为眼科光学生物测量仪/眼前节光学测量仪等。2.注册单元划分结合测量设备的产品技术点，注册单元划分应重点考虑工作原理的差异，不同成像/测量原理（光路设计）的应划分为不同的注册单元。（二）综述资料1.概述产品结构组成主要包括主机、显示装置、操纵装置、照明装置、颌托、额托，配套的测量分析软件（若有）等。应详细描述产品结构组成(含配合使用的附件)、主要功能及其组成部件(关键组件和软件)的功能，产品图示（含标识、接口、操控面板、应用部分等细节），含有多个组成部分的，应说明其连接或组装关系。对于存在多种型号规格的申报产品，可采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成（或配置）、功能、产品特征和运行模式、技术参数等内容。应详细描述结构组成或配置的差异，不同型号之间主要功能的差异；若申报产品同时具备测量分析软件的也应描述配备的操作系统及支持具备处理数据、分析成像功能的软件运行环境。2.工作原理应结合光路设计示意图说明产品的关键元器件，详述产品所采用的光学成像技术或原理。应详细描述申报产品适用范围中各生物学参数的测量原理，如何获得各参数的数值。3.与其他同类产品的区别应提供同品种对比产品（在国、内外已上市产品）或前代产品的信息，并阐述申请注册的产品开发的背景和目的。对于同类产品，需说明作为研究开发所参照的理由。应详细描述申请注册产品和参照产品的差异，应列表描述包括结构组成、工作原理、适用范围、测量参数、光源信息及其他功能等。4.适用范围明确预期使用场所，例如在医疗机构中使用。适用范围应当明确可测量的生物学参数（物理数值），如眼轴长度、中央角膜厚度、前/后角膜曲率、前房深度/容积、瞳孔直径、晶状体厚度等。若有其它测量诊断功能的也应描述，如角膜地形图、波前像差分析等。5.预期使用环境通常在医疗机构使用。预期使用环境的信息应当明确该产品预期使用的地点，还应明确可能影响其安全性和有效性的环境条件，如温度、湿度、压力、移动、振动、海拔等。6.不良事件和召回不良事件和召回应当以列表形式分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间以及每一种情况下注册申请人采取的处理和解决方案，包括主动控制产品风险的措施，向医疗器械不良事件监测技术机构报告的情况，相关部门的调查处理情况等进行描述。同时，应当对上述不良事件、召回进行分析评价，阐明不良事件、召回发生的原因并对其安全性、有效性的影响予以说明。若不良事件、召回数量大，应当根据事件类型总结每个类型涉及的数量。若不涉及应提交说明。7.其他提供整机的外包装及内部各组件的包装情况。明确与其配合使用的装置及其他附件等，说明其连接方式，提供配合使用装置的注册证信息（若有）。应说明不适宜应用的某些疾病、情况或特定的人群（若有）。（三）产品风险管理资料测量设备主要的风险包括能量危害、生物学危害、环境危害、与使用有关的危害、软件危害、功能失效及老化有关的危害等，应按照GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求对每种可能涉及的危害识别评估，为降低风险所执行风险控制，剩余风险的可接受性评定，产品受益相比综合评价，并形成风险分析管理报告。（四）安全和性能的基本原则参考《医疗器械安全和性能基本原则符合性技术指南》的要求，根据《医疗器械安全和性能的基本原则》中的各项要求明确适用性。对于不适用的要求，应当逐项说明不适用的理由。对于适用要求，应逐项说明为符合要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。关于证明各项要求符合性的文件，如果包含在产品注册申报资料中，应当说明其在申报资料中的具体位置。对于未包含在产品注册申报资料中的文件，应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号。（五）产品技术要求及检验报告1.产品技术要求注册申请人应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》编写产品技术要求，结合申报产品的特点设置条款。产品技术要求明确产品规格型号及划分说明。要注明软件发布版本、软件版本命名规则，其中软件版本命名规则需与质量管理体系保持一致。根据产品适用范围中涵盖的可测量的眼前节生物学参数描述性能参数，如角膜前表面曲率、后表面曲率（若有）、中央角膜厚度、眼轴长度、白到白距离、前房深度/容积等。关键性能参数至少包括光源的性能要求、各生物学参数的测量性能要求、断层成像的性能要求（若有）、软件及网络安全功能要求等。申报产品若同时具备其他功能，也应在性能参数中体现。光源的性能要求至少包括设备所有光源（成像光源、照明光源、测量光源等）的波长及工作距离处辐射功率/辐照度，其中白光可以明确出波段范围、色温、照度。测量的性能要求至少包括测量范围、允差、重复性等，如角膜曲率半径测量范围、测量允差，眼轴长度可设定测量范围、测量重复性、允差等性能指标。断层成像的要求可参考《眼科光学相干断层扫描仪注册技术审查指导原则》。软件功能及网络安全可根据产品的实际情况编写，如通过分析获得的各生物学参数对拟植入人工晶体度数进行计算、数据导出功能、视频或图像的记录功能等，明确人工晶状体计算公式的名称。2.检验报告电气安全应符合GB 9706.1的要求；电磁兼容应符合YY9706.102的要求；激光光源还应符合GB 7247.1的要求，超发光二极管还可参考GB 7247.1的要求；脚踏开关可参考YY/T 1057的要求。检验报告提供软件版本界面照片或列明软件版本信息，有用户界面的软件体现软件发布版本、软件完整版本，无用户界面的软件体现软件完整版本。说明书注明软件发布版本。检验产品典型性：同一注册单元选择结构最复杂、功能最多、技术指标最高的型号进行性能和电气安全检测。如果检测一个型号不能覆盖其他型号的全部性能功能，则可对其他型号不能覆盖的部分进行差异检测。（六）研究资料1.产品性能研究性能指标确定的依据应根据产品的工作原理、作用机理描述设计输入来源以及临床意义，明确申报产品所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。适用的国家标准、行业标准中，如果有不适用的条款，也应将不适用的条款及理由予以说明。如，角膜曲率可参考GB 38455，波前像差可参考YY/T 1418，角膜形态可参考YY/T 0787，眼轴长度可参考YY/T 1484。应关注标准中是否给出了具体的数值，对于未给出具体要求的，注册申请人应说明申报产品功能性能指标确定的依据。注册申请人应根据申报产品的工作原理、测量原理合理制定性能参数。确定依据不能笼统地描述为“依据产品特点”、“依据临床需求确定”，应详细说明是产品的什么特点，何种临床需求。对于参考同类产品确定的，应提供同类产品的相关资料。多光源的设备还应分别说明各光源参数设定的依据。申报产品预期与其他医疗器械、药品、非医疗器械产品联合使用实现同一预期用途，还应提供证明联合使用安全有效的研究资料，包括互联基本信息（连接类型、接口、协议、最低性能）、联合使用风险及控制措施、联合使用上的限制，兼容性研究等。申报产品若同时具备其他功能，应提交详细资料说明工作原理和作用机理并提交相应的验证资料。2.软件及网络安全研究产品结构组成中若包含作为医疗器械组成部分的软件，应参照《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》的要求提供研究资料，内容包括基本信息、实现过程、核心功能、结论等内容，详尽程度取决于软件安全性级别（严重、中等、轻微）。其中，基本信息包括软件标识、安全性级别、结构功能、物理拓扑、运行环境、注册历史，实现过程包括开发概况、风险管理、需求规范、生存周期、验证与确认、可追溯性分析、缺陷管理、更新历史，明确核心功能、核心算法、预期用途的对应关系。若具备利用测量的数据对拟植入的人工晶状体度数进行计算的功能，应当明确植入的人工晶状体计算公式。若具备电子数据交换、远程控制或用户访问功能的独立软件和含有软件组件的产品，应当参照《医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）》提供研究资料，基本信息包括软件信息、数据架构、网络安全能力、网络安全补丁、安全软件，实现过程包括风险管理、需求规范、验证与确认、可追溯性分析、更新维护计划，漏洞评估明确已知漏洞相关信息。应提交网络安全描述文档，并在产品技术要求中规定相应的性能指标。若采用深度学习等人工智能技术实现预期功能与用途，应当参照《人工智能医疗器械注册审查指导原则》提供算法研究资料，包括算法基本信息、数据收集、算法训练、算法性能评估等内容。通过电子接口与其他医疗器械或非医疗器械交换并使用信息，应提供互操作性研究资料，包括基本信息、需求规范、风险管理、验证与确认、维护计划等内容。3.生物学特性研究应对产品各结构组成与患者和使用者接触部分的生物相容性进行评价。眼科光学生物测量设备预期与患者接触的部件主要是颏托、额托，与患者皮肤短期接触，按照GB/T 16886.1标准的要求，生物相容性评价应至少考虑以下方面的要求：细胞毒性、致敏、皮肤刺激。若使用者需佩戴手套操作、配合颏托纸、额托纸使用，不与患者直接接触，也可不进行生物相容性评价，但应在说明书中明确。4.清洁、消毒、灭菌研究一般情况下，眼科光学生物测量设备与人体表面皮肤接触，无需灭菌，由使用者常规擦拭或低水平消毒，可不提供消毒灭菌研究资料。若主机及配件涉及终端用户消毒/灭菌，制造商应当明确推荐的消毒/灭菌工艺（方法和参数）以及所推荐方法确定的依据及验证的相关研究资料。5.稳定性研究使用期限一般主要取决于使用过程中部件、元器件的损耗、老化等，注册申请人应按照声称的使用期限对设备进行老化/疲劳试验，也可对影响设备使用期限的关键部件进行老化/疲劳试验，例如设备中不可更换（或更换成本高）的部件，并提供相应的研究资料。研究资料应能证明上述部件按照所声称的使用期限，经过老化/疲劳试验后，产品性能和安全仍符合预期的要求。使用期限也可基于已有数据进行合理的推断、分析、计算得出，但应提供详细的说明及支持性资料。可参考《有源医疗器械使用期限技术审查指导原则》的要求。注册申请人对包装和产品进行模拟试验，模拟在贮存和运输过程中，遇到极端情况时，例如环境（温湿度、气压等）变化、跌落、振动、加速度等，产品不会发生性能、功能改变，包装系统具有保护产品的能力。经过模拟试验后，观察包装外观是否有不可接受的异常现象，对产品进行性能测试，证明运输和环境测试后产品能够保持其完整性和功能性。环境试验可参考GB/T 14710的要求。6.光辐射安全研究资料含有光源的产品均应提供光辐射安全的研究资料，可根据申报产品的实际情况，针对仪器上的光源，如照明光源、测量光源、成像光源、固视光源等，可以参考ISO 15004-2的要求，提交相应的检测报告。含激光光源超过1类的还应符合GB7247.1的要求。7.其他研究资料注册申请人应提供一份具备实操性的校准说明及方案，应当能保证申报产品在整个使用生命周期内，测量功能可以满足临床使用的要求。测量功能应当开展系统的性能验证，至少包括测量范围及线性、允差、精密度、重复性等，并应当提交研究资料，术语含义参见JJF 1001-2011。以眼科光学生物测量设备测量眼轴长度为例：（1）测量范围及线性，测量范围应当至少选取5个点进行验证，涵盖低、中、高及两端限值，每个点至少测量3次取均值。线性应对至少测量范围内5个均值点进行回归分析。（2）测量值的允差，至少选取3个低、中、高测量点（不同于测量范围中线性的测量点）的平均值验证测量允差是否符合标称值，允差以绝对值表示。（3）测量值的精密度，选取至少3个低、中、高测量点（不同于测量范围中线性的测量点），同一时间段内连续测量3次，不同时间段内测量3次，精密度以相对标准偏差表示。（4）测量值的重复性，同一设备，相同操作者、相同环境温度和湿度、相同地点，相同3个低、中、高测量点（不同于测量范围中线性的测量点），分别计算相对标准偏差。8.其他资料角膜测厚仪（16-04-13）属于列入《免于进行临床评价的医疗器械目录》中的产品,可参考《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》开展等同性论证。（七）临床评价要求除角膜测厚仪（16-04-13）外的其它眼科光学生物测量设备不属于列入《免于进行临床评价的医疗器械目录》的中产品，注册申请人应当依据所申报产品的结构组成、性能参数和预期用途等，参考《医疗器械临床试验质量管理规范》《医疗器械临床评价技术指导原则》《医疗器械等同性论证技术指导原则》《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》等相关要求开展临床评价。申报产品除获得眼科生物学参数外，还具备其他多种功能且属于免临床目录的，可通过免临床目录的评价方式比较相应的功能。如，具备通过非接触方式测量人眼角膜地形图信息，获得角膜曲率及屈光力等参数可与目录中角膜地形图（16-04-12）产品进行比较，证明具有等同性；具备通过眼表泪膜干涉成像诊断干眼、眼表照相等功能，可分别与干眼检测仪（16-04-19）、眼用照相机（16-04-05）等产品进行比较，证明具有等同性。建议注册申请人结合眼科光学生物测量设备的风险和受益，选择合理的临床评价路径，论证其临床应用的安全有效性。（八）说明书和标签样稿产品说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》GB9706.1、GB7247.1、YY 9706.102中有关产品使用说明书及标签的相关要求。光辐射安全参考ISO15004-1、ISO15004-2的要求。警告及注意事项至少包括：使用资质的要求，如只能由经过培训的专业的医务人员操作；电磁兼容方面相关的警告及措施；不应放置在影响本产品运行和性能的位置的警告；对检修人员、销售商及相关人员，应提供说明如何检修产品的调整装置及其工作过程。医疗器械标签因位置或者大小受限而无法全部标明上述内容的，至少应当标注产品名称、型号、规格、生产日期和使用期限或者失效日期，并在标签中明确“其他内容详见说明书”。说明书应与综述资料、研究资料、临床评价报告关于测量功能、适用范围的表述保持一致，并明确适应证。适应证应明确具体的测量组织。所有未获准的适应证均应删除。某些模式可能含有未获批的适应证，则注册申请人应该在软件模式中关闭相关功能，并在说明书明确已批准的模式及未获批的适应证。说明书还应参考《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》体现软件的功能、使用限制、输入输出数据类型、必备软硬件、最大并发数、接口、访问控制、运行环境（若适用）、性能效率（若适用）等信息，明确软件发布版本；参考《医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）》提供网络安全说明和使用指导，明确用户访问控制机制、电子接口（含网络接口、电子数据交换接口）及其数据类型和技术特征、网络安全特征配置、数据备份与灾难恢复、运行环境（含硬件配置、外部软件环境、网络环境，若适用）、安全软件兼容性列表（若适用）、外部软件环境与安全软件更新（若适用）、现成软件清单（SBOM，若适用）等要求。三、参考文献[1] 中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:国务院令第739号[Z].[2] 国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[4]《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2021年第121号）[Z].[5]医疗器械临床评价技术指导原则（国家药品监督管理总局通告2021第73号）[Z].[6]医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）（2022年第9号）[Z].[7]医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）（2022年第7号）[Z].[8]医疗器械产品技术要求编写指导原则（国家药品监督管理局通告2022年第8号）[Z].[9]JJF 1001-2011,通用计量术语及定义[S]. [10]Drexler W, Fujimoto J G.Optical coherence tomo- graphy: technology and applications[M]. Springer Science&Business Media, 2008.[11]郁道银，谈恒英.工程光学第三版[M].北京:机械工业出版社，2011 : 340-349.[12]医疗器械安全和性能基本原则符合性技术指南（国家药监局器审中心关于发布医疗器械安全和性能基本原则符合性技术指南的通告2022年第29号）[13] 医疗器械安全和性能的基本原则（国家药监局关于发布医疗器械安全和性能基本原则的通告2020年第18号）[Z].[14]决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则（国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号）[Z].[15]眼科光学相干断层扫描仪注册技术审查指导原则（总局关于发布眼科光学相干断层扫描仪注册技术审查指导原则的通告2018年第44号）[Z].[16]人工智能医疗器械注册审查指导原则（国家药监局器审中心关于发布人工智能医疗器械注册审查指导原则的通告2022年第8号）[Z].[17]医疗器械等同性论证技术指导原则（国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号）[Z].[18]免于进行临床评价的医疗器械目录（国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号）[Z].[19]列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则（国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号）[Z].[20]医疗器械临床评价技术指导原则（国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号）[Z].相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范血液透析浓缩物等6项医疗器械的管理，国家药监局器审中心组织制修订了《血液透析浓缩物注册审查指导原则（2023年修订版）》等6项注册审查指导原则，现予发布。特此通告。附件：1.血液透析浓缩物注册审查指导原则（2023年修订版）2.血液透析器注册技术审查指导原则（2023年修订版）3.一次性使用血液分离器具注册审查指导原则（2023年修订版）4.一次性使用输注器具产品注册审查指导原则（2023年修订版）5.一次性使用避光输液器注册审查指导原则（2023年修订版）6.应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则 第二部分：理化表征国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年4月26日血液透析浓缩物注册审查指导原则（2023年修订版）本指导原则旨在指导注册申请人对血液透析浓缩物（以下简称浓缩物）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则系对浓缩物的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则适用于符合行业标准YY 0598《血液透析和相关治疗用浓缩物》规定的产品。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围血液透析浓缩物临床适用于急、慢性肾功能衰竭患者，在医疗机构开展常规的血液透析、血液透析滤过治疗，不用于连续性肾脏替代治疗等。本指导原则的浓缩物为无源医疗器械，一次性使用，以非无菌状态提供。不包含无菌状态产品、血液透析等治疗用高分子或金属组件，也不适用于非血液透析原理的产品，如腹膜透析产品。浓缩物通常供应状态是液体或干粉，由A剂和B剂组成。其中：A剂通常由氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、冰醋酸或枸橼酸等组成，可以包含葡萄糖；B剂通常由碳酸氢钠或碳酸氢钠、氯化钠组成。干粉可分为普通干粉、在线使用联机干粉两种。二、注册审查要点（一）监管信息浓缩物产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则》等文件的规定，描述申报产品的通用名称及其确定依据。单纯液体剂型（A液/B液）宜命名“血液透析浓缩液”；单纯粉剂（A粉/B粉）宜命名“血液透析粉”；液体加粉剂（A液/B粉或A粉/B液）宜命名“血液透析浓缩物”。描述产品适用范围，在参数描述中明确产品相关信息。浓缩物按照第三类医疗器械管理，属于《医疗器械分类目录》中10-04-01项下血液透析器具。可以包括产品列表、既往沟通记录（如适用）、主文档授权信（如适用）以及符合性声明等文件。注册单元划分依据《医疗器械注册单元划分指导原则》等文件进行，包括但不限于浓缩物配成最终透析液离子种类不同、浓缩物供应状态不同（如液体-液体，粉剂-粉剂）等，建议区分不同注册单元，提供各自完整的注册申报资料。（二）综述资料1.产品描述描述工作原理、作用机理（如适用）、化学原料、供应状态等，以及区别于其他同类产品的特征等内容。必要时提供图示说明。型号规格：对于存在多种型号规格的浓缩物，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的组成、功能、产品特征和技术参数等内容。包装说明：提供浓缩物包装相关的信息，应特别详细说明直接接触浓缩物的包装容器信息与资料。研发历程：阐述浓缩物的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的依据。与同类和/或前代产品的参考和比较：列表比较说明申报浓缩物与同类产品和/或前代产品在工作原理、组成、化学原料、性能指标，以及适用范围等方面的异同。2.适用范围2.1适用范围：应当明确申报浓缩物可提供的治疗功能，写明预期用途，描述其适用的医疗阶段。明确使用者应当具备的技能（如适用），说明与浓缩物组合使用实现预期用途的其他产品（如适用）。2.2预期使用环境：明确浓缩物预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。2.3适用人群：建议列明适用患者，明确产品相关参数。如还有对适用患者有特殊要求，应注明。2.4禁忌证（如适用）。3.申报浓缩物上市历史如适用，应当提交下列资料：3.1上市情况截至提交注册申请前，浓缩物在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。若在不同国家或地区上市时有差异（如设计、标签、技术参数等），应当逐一描述。3.2不良事件和召回如适用，应当以列表形式分别对浓缩物上市后发生的不良事件、召回的发生时间、采取的处理和解决方案。分析不良事件、召回发生的原因，以及对安全性、有效性的影响。3.3销售、不良事件及召回率如适用，应当提交申报浓缩物近五年在各国家（地区）销售数量的总结、不良事件、召回比率。（三）非临床资料1.产品风险管理资料产品风险管理资料是对浓缩物的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料，制定该文件时，应充分考虑申报浓缩物的组件、临床使用方式、可能的临床风险。浓缩物常见的危险源包括但不限于：化学原料质量不符合要求、离子浓度和不溶性微粒等参数不符合要求、有效期设置不当、化学原料与包装发生有害反应、生产工艺参数设定不合理、微生物和化学污染物限度超标、患者热原反应、未遵循规定使用、包装破损等因素。应当对浓缩物提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比综合评价浓缩物风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危害的各个过程的可追溯性。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明浓缩物符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。3.产品技术要求应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定编制产品技术要求，技术指标引用标准应当为现行有效版本。常见的参考标准如：YY 0598《血液透析和相关治疗用浓缩物》、YY 0572《血液透析及相关治疗用水》等。对注册申请人宣称的技术参数和功能，包括在线使用联机B干粉其配合使用A剂、配合比例、适用机型参数、临床推荐最长使用时间等信息，建议在产品技术要求中予以规定。3.1产品型号/规格及其划分说明提供产品规格型号组成表，列明各型号组成、AB剂配合型号、AB剂及透析用水配合比例、最终透析液离子浓度、有效期、包装容器、化学原料应符合的《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）或国家药品标准的现行技术要求、普通干粉复溶成浓缩液的总体积（如适用）、透析用水要求（如适用）等。3.2性能指标通常包括：性状、溶质浓度、微生物限度、内毒素限度、装量、微粒污染、pH值等。在线使用联机B干粉产品，在上述指标中还应另行规定其pH值、溶质浓度的要求和检测方法。3.3检验方法建议将YY 0598《血液透析和相关治疗用浓缩物》、《中国药典》规定内容作为各条款对应的检验方法。在线使用联机B干粉产品应检测其联机使用性能，至少按产品说明书规定的临床适用机型参数、使用方式和临床推荐最长使用时间，采用联机配制的方法配制透析液，从透析开始至透析结束，根据临床推荐最长使用时间平均分配取样时间点（至少四个时间点），分别取各时间点制成的透析液作为检验液，检测pH值、溶质浓度。如存在联机袋、联机桶不同包装，以及临床推荐最长使用时间有区别时，应分别进行检验。3.4术语（如适用）3.5检验报告及典型性样品应当提交符合相关要求的产品检验报告。同一注册单元产品的最终透析液离子浓度、AB剂单剂化学原料成分和比例、浓缩物供应状态（液体、普通干粉、在线使用联机干粉）、浓缩物及透析用水配合比例，上述四者中只要存在一种情况不同，应分别提供全性能检验报告。4.研究资料根据申报浓缩物适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。各项研究应包含研究方案、研究报告。研究报告中的项目、方法、来源和验证等，宜包含并多于技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证，以及技术特征、生产工艺等内容。所有研究建议选择适宜型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性，研究资料应包含适宜的性能。至少应包含但不限于以下内容：4.1产品性能研究应当提供浓缩物使用性能指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等。4.1.1设计特征提供浓缩物产品配方、配方依据及其适用范围制定依据。应包括设计和验证的内容、设计输出文件。列出产品所使用全部化学原料名称。4.1.2化学原料质控根据YY 0598规定，所有组方的化学原料应符合《中国药典》或国家药品标准的现行技术要求，并对化学原料进行检验。化学原料应具有稳定供货渠道以保证产品质量，提供化学原料符合YY 0598规定的证明文件，其中应包括《中国药典》对血液透析用原料的项目。4.1.3在线使用联机B干粉性能研究针对在线使用联机B干粉产品，应提供其联机使用性能的研究文件。包括碳酸氢钠化学原料的选择、联机包装材料（含接口、滤芯等）的选择、联机包装的设计、联机使用性能等。对所有宣称联机使用的产品，明确其配合使用A剂、配合比例、适用机型参数等信息，并开展研究联机使用性能研究。如存在联机袋、联机桶不同包装，以及不同临床推荐最长使用时间的产品，应各自按产品说明书规定的临床适用参数机型、使用方式和最长使用时间，采用联机配制的方法配制透析液。从透析开始至透析结束时，根据最长使用时间平均分配取样时间点（至少四个时间点），分别取各时间点制成的透析液作为检验液，检测pH值、溶质浓度。4.2灭菌研究本指导原则规定产品为非无菌产品，不涉及灭菌研究。建议提供微生物限度研究文件。4.3.动物试验研究通常情况下浓缩物无需开展动物试验。如确需动物试验，请参考对应指导原则文件。4.4证明产品安全性、有效性的其他研究资料。浓缩液应当经过1µm或更精细的过滤器过滤，过滤器应使用无纤维释放且不含已知的对人体有损伤的材料的膜。提供过滤器的规格型号，过滤工艺的研究资料等。干粉溶解形成浓缩液，经过1µm或更精细的过滤器过滤，比较过滤前后微粒指标。5.稳定性和包装研究应当提供货架有效期和包装研究资料，证明在货架有效期内，在规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求。5.1稳定性研究浓缩物稳定性验证建议参考《中国药典》中《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中药物制剂长期试验的要求提交验证资料。对申报的所有型号和装量产品，在实际储运包装状况下，选择适宜的温度、湿度条件，观测0个月、3个月、6个月、9个月、12个月等不同时间点时浓缩物稳定性情况，各时间点检测技术要求条款项目。普通干粉应提供上述时间点溶解时间比较结果。在线使用联机B干粉产品应按照技术要求中规定，开展联机使用性能检测。如存在联机袋、联机桶不同包装，应分别进行检测。化学污染物分析建议参考YY 0572《血液透析和相关治疗用水》中检测指标项目，组方原料中已经包含的化学离子无须检测。至少选择各型号中最大、最小装量，在0个月、适当设置中间点、宣称有效期终点等时间点开展检测。应提交实时稳定性验证报告，并根据该结果确定产品有效期。5.2包装研究提交包装验证报告，如存在联机袋、联机桶不同包装，应分别进行研究。直接接触浓缩物的包装容器，建议参考YY/T 1494-2016《血液透析及相关治疗用浓缩物包装材料 通用要求》开展相应研究，应包括：包装材料的材质信息，包装容器的质量标准，包装容器的全性能检验报告。如使用新型包装材料可以参考药品审评中心发布的《化学药品注射剂与塑料包装的相容性技术指导原则》、YBB 00142002-2015《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》中规定选择合适项目进行验证，提供药物相容性试验研究数据。5.3包装的消毒研究如包装容器在灌装液体或粉剂之前进行过消毒处理，至少应检测消毒效果、消毒剂用量最大容器的消毒剂残留量，提供安全性分析文件。不同消毒方式、不同包装材料应分别进行研究。6.提供证明浓缩物无法重复使用的支持性资料。（四）临床评价资料浓缩物目前不属于《免于进行临床评价医疗器械目录》收录产品，应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》等文件规定格式和内容，提供相应临床评价资料。（五）产品说明书和标签样稿浓缩物产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY 0598等适用文件的要求。说明书注明适用范围，还应列出各型号组成、AB剂配合型号、装量、AB剂及透析用水的配合比例、最终透析液离子浓度、有效期、pH值、普通干粉复溶为浓缩液需用水的体积（如适用）等。在线使用联机B干粉产品规定各型号装量临床适用机型参数、临床推荐最长使用时间和配用A剂规格型号、使用方式。应确定A、B剂临床应用配套关系，在说明书中列出与本企业生产的配套浓缩物规格型号。注意事项建议注明“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医务人员使用”、“××型号A（B）剂只验证与××型号B（A）剂配合使用，临床使用应符合法规操作规范及配用产品说明书规定”。所有信息应与技术要求、临床评价文件结论、国家出台的规范性文件一致。（六）质量管理体系文件提供浓缩物工作原理和总体生产工艺的简要说明。应包含产品设计过程和生产工艺过程资料，特别是上述浓缩物的性能指标、指标的选择依据与验证资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品性能的影响。确认生产工艺的稳定性。有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例：中华人民共和国国务院令第739号 [Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法：国家市场监督管理总局令第47号 [Z].[3]国家卫生健康委员会.血液净化标准操作规程（2021版）：国家卫生健康委员会国卫办医函[2021]552号[Z].[4]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定：国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[5]国家药品监督管理局.国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告：国家药品监督管理局2021第73号通告[Z].[6]国家药品监督管理局.关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2022年第8号[Z].[7]国家药品监督管理局.国家药品监督管理局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告：2021年第121号[Z].[8]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[9]原国家食品药品监督管理总局.总局关于发布医疗器械分类目录的公告：国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].[10]YY 0598-2015，血液透析和相关治疗用浓缩物 [S].[11]YY 0572-2015，血液透析及相关治疗用水[S].[12]YY/T 1494-2016，血液透析及相关治疗用浓缩物包装材料 通用要求[S].[13]中华人民共和国药典（2020版）[S].[14]GB/T 42062-2022，医疗器械 风险管理对医疗器械的应用 [S].[15]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册单元划分指导原则的通告：国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].[16]国家药品监督管理局.国家药监局关于发布骨科手术器械通用名称命名指导原则等5项指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2020年第79号[Z].血液透析器注册审查指导原则（2023年修订版）本指导原则旨在指导注册申请人对血液透析器（以下简称透析器）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对透析器的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则适用于符合行业标准YY 0053《血液透析及相关治疗血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》规定的透析器产品。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围透析器适用于急、慢性肾功能衰竭患者，用于开展常规的血液透析、血液透析滤过治疗，不用于连续性肾脏替代治疗等。常见透析器分类以超滤系数20mL/（mmHg·h）为界，低于该界限为低通量透析器，高于该界限为高通量透析器。本指导原则的透析器为无源医疗器械，常见结构包括外壳、中空纤维膜、端盖、保护帽、密封圈、封口部件。透析器一次性使用，以无菌、无热原状态提供。不包含血液透析等治疗的血液管路产品（如血液透析管路、血液透析导管、动静脉内瘘穿刺针等），以及有源医疗器械。二、注册审查要点（一）监管信息透析器产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则》等文件的规定，描述申报产品的通用名称及其确定依据。通常不使用“高通量”、“中空纤维”、“聚砜”等字样。描述产品适用范围。在产品参数中明确推荐使用时血液流量、透析液流量、最大使用正压和负压等信息。透析器按照第三类医疗器械管理，属于《医疗器械分类目录》中10-04-01项下血液透析器具。可以包括产品列表、既往沟通记录（如适用）、主文档授权信（如适用）以及符合性声明等文件。注册单元划分依据《医疗器械注册单元划分指导原则》等文件进行，包括但不限于主要部件原材料不同（如聚砜膜和聚醚砜膜材质不同）、中空纤维膜结构不同（如孔径等）、主要性能指标不同（如低通量透析器、高通量透析器）等，建议区分不同注册单元，提供各自完整的注册申报资料。（二）综述资料1.产品描述描述工作原理、作用机理（如适用）、结构及组成、各组件原材料（若透析器中包含生物材料或衍生物，描述物质来源和原材料、预期使用目的、主要作用方式；若透析器中包含活性药物成分或药物（描述药物名称、预期使用目的、主要作用方式、来源）、交付状态及灭菌方式，结构示意图和/或产品图示、使用方法及图示（如适用）以及区别于其他同类产品的特征等内容。必要时提供图示说明。型号规格：对于存在多种型号规格的透析器，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。包装说明：提供透析器包装相关的信息，特别应当仔细说明其无菌屏障系统（包括与灭菌方法相适应的最初包装）的信息与资料。研发历程：阐述透析器的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。与同类和/或前代产品的参考和比较：列表比较说明申报透析器与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式，以及适用范围等方面的异同。2.适用范围2.1适用范围：应当明确申报透析器可提供的治疗功能，写明预期用途，描述其适用的医疗阶段。明确使用者应当具备的技能，说明组合使用实现预期用途的其他产品（如适用）。2.2预期使用环境：明确透析器预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。2.3适用人群：建议列明适用患者；如对适用患者有特殊要求，应注明。2.4禁忌证（如适用）。3.申报透析器上市历史如适用，应当提交下列资料：3.1上市情况截至提交注册申请前，透析器在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。若在不同国家或地区上市时有差异（如设计、标签、技术参数等），应当逐一描述。3.2不良事件和召回如适用，应当以列表形式分别对透析器上市后发生的不良事件、召回的发生时间、采取的处理和解决方案。分析不良事件、召回发生的原因，以及对安全性、有效性的影响。3.3销售、不良事件及召回率如适用，应当提交申报透析器近五年在各国家（地区）销售数量的总结、不良事件、召回比率。（三）非临床资料1.产品风险管理资料产品风险管理资料是对透析器的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料，制定该文件时，应充分考虑申报透析器的组件、临床使用方式、可能的临床风险。透析器常见的危险源包括但不限于：原材料来源变化、生产加工过程添加剂等残留、中空纤维膜破裂、漏血和凝血、过敏性反应、透析器受到微生物污染、选择型号与患者不匹配、未遵循规定使用、包装破损等因素。应当对透析器提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比综合评价透析器风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危害的各个过程的可追溯性。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明透析器符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。3.产品技术要求应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定编制产品技术要求，技术指标引用标准应当为现行有效版本。常见的参考标准如：《YY 0053血液透析及相关治疗 血液透析器、血液透析滤过器和血液浓缩器》等。对注册申请人宣称的技术参数和功能，建议在产品技术要求中予以规定。所有产品的组件、材料对应关系应明确，不用“系列”“等”含糊用词。3.1产品型号/规格及其划分说明提供产品规格型号、结构组成示意图，列明各组件名称及制造材料（与人体、进入人体液体接触的组件，应注明其原材料符合的国家标准/行业标准或牌号）、灭菌方法、有效期等要求。如产品中包含液体，应列明其成分比例。应明确各型号规格产品之间区别，建议明确描述临床推荐血液流量、透析液流量、最大使用正压和负压等参数。3.2性能指标透析器中各组件应有适宜的性能指标规定，建议根据产品特性参考上述标准、指导原则中适用条款进行制定。制定清除率、超滤率和血室压力降等性能要求时，应覆盖对应宣称的血液流速、透析液流速（如适用）等范围。在可选择使用多种液体进行检测时，必须列明检测液的具体名称和重要溶质的浓度，测量β2-微球蛋白清除率的检测液列明其配制浓度。列明具体灭菌方式。对产品宣称的特殊功能，应有专门条款规定。常见性能指标包括：3.2.1物理和使用特性常见项目：外观、结构密合性、血室密合性、血室接口、透析液室接口等。如包含特殊组件、结构，应规定该组件、结构的尺寸、性能要求。3.2.2使用性能常见项目：清除率、筛选系数、超滤率、血室容量、血室压力降等。3.2.3化学性能常见项目：还原物质、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量（如适用）等。3.2.4其他性能常见项目：无菌、细菌内毒素等。3.3检验方法建议将YY 0053《血液透析及相关治疗-血液透析器、血液透析滤过器和血液浓缩器》、《中华人民共和国药典》相应的规定内容，作为各条款对应的检测方法。3.4术语（如适用）3.5检验报告及典型性样品应当提交符合相关要求的产品检验报告。典型性产品应包含全部原材料和组件、结构最复杂、使用性能可以覆盖本注册单元其他型号。同一注册单元不同膜面积产品，按照膜面积〈1.4m2,1.4m2-2.0m2,〉2.0m2进行分档，选择其中一个进行全项目检测，其余进行物理性能和使用性能的检测。所有组件均应进行检测，特别是具有特殊结构、性能的组件。细菌内毒素检测时选择膜面积最大的型号。高通量透析器应提供β2微球蛋白的清除率性能检验报告。4.研究资料根据申报透析器适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。不同膜面积和型号的透析器，设计特征应包括对不同部分的分析、针对性设计和验证的内容，以及针对性设计输出文件。各项研究一般包含研究方案、研究报告。研究资料中的项目、方法、来源和验证等，宜至少包含技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证，以及技术特征、生产工艺、灭菌工艺研究等内容。所有研究建议选择典型性型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性，研究资料应包含各组件适宜的性能。确定研究条件时，建议尽量选择临床最严格使用环境。对产品性能考验最严格的参数，考虑在不同使用情况（如宣称最高血液流量和低血液流量等）下分别进行研究。所选择的液体介质应有科学依据，综合考虑目标物质理化性能、临床使用时实际接触液体性质（如人体血液的生理特性）等来确定。至少应包含但不限于以下内容：4.1产品性能研究应当提供透析器化学/材料表征、物理和/或机械性能指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等。4.1.1设计特征应列明透析器各部件的名称、材料、结构和功能，提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的制定与验证的研究文件。列出产品部件所使用全部材料（包括溶剂、致孔剂等添加剂）名称。如产品中包含液体，应列明其成分比例。4.1.2中空纤维膜参数研究提供透析器中空纤维膜的物理、化学等性能表征文件。常见项目包括壁厚、内外径等，以及膜结构和膜参数的特性项目（如膜切面结构等）。如使用保存液应列明其成分，提供功能验证文件，以及人体血液接触的安全性评价。建议提供中空纤维膜孔径表征文件和截留性能研究资料。另外，中空纤维膜若有其他特性，如对某些物质的吸附作用应详细阐明，并提供相应的数据及研究资料的支持。4.1.3超滤系数mL/（mmHg·h）超滤系数是界定透析器分类的关键标准，与其临床使用方式密切相关。应注意超滤率与超滤系数是两个不同的指标。表征申报透析器超滤系数的研究可参考FDA《常规和高通量血液透析器的上市前通知内容指南》等文件进行。4.1.4筛选系数、特殊功能高通量透析器应提供筛选系数的研究资料。如透析器使用性能包含清除特定溶质等特殊功能，建议提供相应研究资料。4.2毒性残留物研究透析器可能包含溶剂、致孔剂、封口部件残留单体等物质，常见N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、PVP、MDI、双酚A等。这些物质会在临床使用时迁移进入人体，具有潜在毒性或应限量使用。为保证产品使用的安全性，采用经过方法学验证的检测方法，检测其溶出总量，并进行人体使用安全性评估。建议选择上述物质使用量最大的型号，采用适宜浸提溶液（如血液替代溶剂），37℃，在200 mL/min流速和产品宣称临床使用最大血液流速下，循环5.5小时，检测溶出总量。提供人体血液接触上述物质的毒性分析、安全限值和来源文件，并对不同体重适用人群分别进行安全性评价。4.3生物学风险评定透析器与循环血液的累计接触时间通常大于30天，建议参考GB/T 16886.1标准要求，对包含全部原材料的典型性型号开展生物学风险评定，包括所有与循环血液接触的组件。常见终点如：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、植入反应、血液相容性、遗传毒性、致癌性（如适用）。生物学风险评定资料还应当包括：生物学风险评定的策略、依据和方法，以及完成生物学风险评定所需的其他数据。4.4生物源材料的安全性研究如透析器含有动物源性材料或生物活性物质等成分，建议参考《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》等文件要求，提供相关材料的生物安全性研究资料。4.5灭菌研究明确透析器（包括宣称透析器部分组件无菌）所用灭菌方法的选择理由，描述灭菌工艺和无菌保证水平，并提供灭菌确认报告。灭菌过程还应开展以下方面的确认：产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性、灭菌有效期验证资料、毒性物质残留量研究资料。采用射线灭菌的，应注明其具体方式。4.6动物试验研究成熟的透析器无需开展动物试验。如确需动物试验，请参考《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则 第一部分：决策原则》、《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》等文件。4.7原材料控制透析器组件的原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，常规使用过程中不得对人体产生有害影响。原材料（含外购组件）应具有稳定的供货渠道，以及符合的相应标准。提交透析器所有组件使用的全部组成材料的化学名称、符合的标准等基本信息。一般包括：每个材料的通用名称与准确的化学名称、选用材料（包括添加剂等）商品名或牌号。有机高分子材料还应列出其结构式，膜材料还应包括溶剂、致孔剂等信息。建议提供与循环血液直接或间接接触的各组件或原材料安全性评价资料。提交生产企业原材料验收标准和报告。4.8证明产品安全性、有效性的其他研究资料。5.稳定性和包装研究应当提供货架有效期和包装研究资料，证明在货架有效期内，在规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求。有效期验证项目通常包括技术要求中与有效期密切相关条款，以及包装完整性。可采用加速老化或实时老化的研究。加速老化研究的具体要求可参考YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》等标准。运输稳定性应证明在生产企业规定的运输条件下，运输过程中的环境条件不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。提交包装验证报告，常见项目如：包装材料的物理化学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性等。（四）临床评价资料透析器目前不属于《免于进行临床评价医疗器械目录》收录产品，应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》等文件规定格式和内容，提供相应临床评价资料。（五）产品说明书和标签样稿透析器产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY 0053等适用文件的要求。说明书注明适用范围，说明书中信息应包含适用范围、最大跨膜压、禁忌证、注意事项、灭菌方式、性能参数、有效期等。适用范围与临床评价结论和国家出台的规范性文件一致。建议注明“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医务人员使用”。所有信息应与临床评价文件结论、国家出台的规范性文件一致。（六）质量管理体系文件提供透析器工作原理和总体生产工艺的简要说明，应包含产品设计过程和生产工艺过程资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。提供生产器械或其部件的所有地址和联络信息。如适用，应当提供外包生产、重要组件或原材料的生产（如动物组织和药品）、关键工艺过程、灭菌等情况的所有重要供应商名称和地址。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例：中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法：国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家卫生健康委员会.血液净化标准操作规程（2021版）：国家卫生健康委员会国卫办医函[2021]552号[Z].[4]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定：国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[5]国家药品监督管理局.国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告：国家药品监督管理局2021第73号通告[Z].[6]国家药品监督管理局.关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2022年第8号 [Z].[7]国家药品监督管理局.国家药品监督管理局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告：2021年第121号[Z].[8]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[9]原国家食品药品监督管理总局.总局关于发布医疗器械分类目录的公告：国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].[10]GB/T 168861.1-2022，医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].[11]YY 0053-2016，血液透析及相关治疗 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器[S].[12]中华人民共和国药典（2020版）[S].[13]YY/T0242-2007，医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料[S].[14]YY/T 0114-2008，医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料[S].[15]YY/T 0806-2010，医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料[S].[16]原国家食品药品监督管理总局.关于发布动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）的通告：2017年第224号）[Z].[17]YY/T 0681.1-2009，无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南[S].[18]GB/T 42062-2022，医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].[19]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册单元划分指导原则的通告：国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].[20]FDA.Guidance for the Content of Premarket Notifications for Conventional and High Permeability Hemodialyzers.[Z][21]国家药品监督管理局.国家药监局关于发布骨科手术器械通用名称命名指导原则等5项指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2020年第79号[Z].一次性使用血液分离器具注册审查指导原则（2023年修订版）本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对一次性使用血液分离器具产品注册申报资料进行准备，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对一次性使用血液分离器具产品注册申报资料的一般要求，注册申请人可依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。注册申请人还可依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行, 如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准体系的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围本指导原则适用于一次性使用血液分离器具产品的注册。本指导原则适用的一次性使用血液分离器具产品主要是指与血液成分分离等有源设备配套使用，用于人体血液成分分离的无源医疗器械，包括：一次性使用动静脉穿刺器（与血液成分采集机配套使用）、一次性使用血液成分分离管路、一次性使用血浆分离器、一次性使用血细胞分离器、一次性使用血浆分离杯等。本指导原则不适用于储存血液成分的器械（如：10-02-01一次性使用塑料血袋、血小板储存袋）、血液成分病原体灭活的器械（如：一次性使用病原体灭活输血过滤器械）、用于血液净化的器械（如：膜型血浆分离器）、自体血液回输器械。二、注册审查要点（一）监管信息应准确填写申报产品申请表、产品列表、既往沟通记录、主文档授权信以及其它管理信息等。（二）综述资料1.概述描述申报产品的管理类别、分类编码及名称的确定依据。产品应符合《医疗器械分类目录》中10输血、透析和体外循环器械目录下02血液分离、处理、贮存器具项下的02离心式血液成分分离器、03 动静脉穿刺器（与血液成分采集机配套使用）、06血浆管路。管理类别为第三类。2.产品及工作原理描述（1）产品描述产品描述应准确、完整，至少应包括申报产品名称、各组件名称、所用原材料（使用规范化学名称）、结构（相应图示）、预期用途（明确预期采集、分离和处理的目标血液成分种类和数量）、预期使用的机构（浆站、血站或其他机构）、预期适用范围（健康捐献者、治疗患者）、配合使用的有源器械。（2）产品工作原理申请人应详细阐明申报器械分离血液成分的工作机理，描述产品分离血液成分的过程，建议配以图示做具体说明。必要时，提交支持该分离原理的文献综述。3.型号规格说明产品的规格型号及划分依据，明确各规格型号之间的区别。可采用列表形式对不同规格型号的结构组成、性能指标等加以描述，必要时应提供差异部分的图示说明。4.包装说明应包括产品各层次包装信息，提供产品实物照片或示意图。明确说明产品各层次包装所用原材料信息。应当说明其无菌屏障系统的信息、提供正确包装的信息（如材料、成分和尺寸等）。5.研发历程阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。6.与同类和/或前代产品的参考和比较申请人应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。描述本次申报器械与已上市同类器械的相似点和不同点，建议以列表方式表述，比较的项目应包括产品名称、结构组成、工作机理、预期用途和使用环境、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期、配套有源设备、已上市国家或地区等。包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品。7.适用范围和禁忌证（1）适用范围适用范围需明确预期与其配合使用的有源设备（如适用）、具体预期用途。例如，产品与血液成分分离机配套使用，用于人体血液成分的采集、分离和贮存。（2）预期使用环境明确该产品预期使用的地点，如医疗机构、血站等。明确可能影响其安全性和有效性的环境条件，如温度、湿度、振动等。（3）禁忌证如适用，应当明确说明该器械不适宜应用的特定情况等信息。（三）非临床资料至少应包含如下内容：1.产品风险管理资料按照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，申请人应对产品生命周期全过程实施风险管理，提交完整的风险管理报告。应当提供产品风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比综合评价套包风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危害的下列各个过程的可追溯性。风险分析可从设计、防护措施、说明书、标签等方面进行考虑。申请人可通过产品设计控制、原材料选择、性能指标的制定、临床使用、正确的标签标识、灭菌等多项措施以降低风险至可接受水平，常见风险因素包括但不限于：（1）产品设计不合理、使用生物不相容材料、与配套器械不具有良好适配性等导致分离出的成分血不符合医疗卫生机构使用标准；（2）使用生物不相容材料、灭菌不符合要求、包装损坏造成生物污染等导致捐献者血液成分回输过程中或回输血后的不良反应（如：发热、过敏、败血症等）或者毒副作用。（3）使用生物不相容材料导致溶血；（4）凝血；（5）血栓形成；（6）红细胞破坏、补体激活、蛋白质变性；（7）组件匹配不适当及操作不当导致静脉系统与大气相通，发生气泡栓塞；（8）管路连接错误；（9）分离过程中泄漏，对于捐献者或操作者有感染疾病的风险；（10）分离过程中泄漏，导致血液流失；（11）污染组件处理不当造成生物污染及交叉感染；（12）不当操作使产品暴露在高于标示的压力中，导致泄漏。（13）产品过敏反应，如：镍过敏。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明一次性使用血液分离器具产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。3.产品技术要求及检验报告申请人应根据产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效的技术要求与试验方法，技术指标应不低于相关的国家标准或行业标准（YY 0584《一次性使用离心杯式血液成分分离器》、YY 0613《一次性使用离心袋式血液成分分离器》、YY/T 0328《一次性使用动静脉穿刺器》等），对申请人在说明书中标示的技术参数和功能，必要时应在产品技术要求中予以规定。产品技术要求应至少包括以下内容：（1）产品各组成部件及所用原材料，产品结构图示、尺寸；（2）列明每一规格型号，并阐明各规格型号之间的区别和划分依据；（3）产品性能要求及试验方法、产品灭菌方法、有效期等。应考虑的性能要求主要包括但不限于以下内容：外观、尺寸、容量、耐压、泄漏、泵管弹性、膜的孔径、过滤性能、微粒污染、摩擦热量、噪音、血液残留、通气性、阻血性、适配性、生物性能（无菌、细菌内毒素）、粘合剂的溶出、环氧乙烷残留量、拟预期分离的成分血的质量控制指标等。含特殊组件的产品，如：去白细胞滤器需同时满足行业标准的相关要求（如：残留白细胞数、游离血红蛋白、红细胞/血小板回收率等），如有采血前留样装置，应至少制定容量、平均流速、防回流、无菌采样设计等性能指标。4.产品检验报告所检测型号产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。应根据所申报产品的特点，从影响产品安全性、有效性的原材料、生产工艺、性能指标等方面说明产品的典型性。5.研究资料根据申报产品适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。根据非临床研究综述，提供相应的研究资料，主要包括以下方面：（1）产品性能研究申请人应明确与申报产品相关的性能要求，需提供产品性能研究资料，包括有效性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的理由及理论基础。需根据产品的性能特点和临床应用，制定适合产品的技术指标并说明依据。与配套使用的有源器械和/或储存血液成分的器械联合使用，对于健康捐献者，按规定的操作规程进行血液成分分离后，成分血的质量控制指标应至少符合国家卫生健康委员会相关法规对成分血的要求，如GB 18469《全血及成分血质量要求》对成分血的质量控制要求。例如：浓缩红细胞的质量控制指标至少包括：外观、容量、血细胞比容、血红蛋白含量、储存期末溶血率、储存期末pH值、无菌试验；单采血小板的质量控制指标至少包括：外观、容量、储存期末pH值、血小板含量、白细胞混入量、红细胞混入量、无菌试验；单采新鲜冰冻血浆的质量控制指标至少包括：外观、容量、血浆蛋白含量、Ⅷ因子含量、无菌试验；单采粒细胞的质量控制指标至少包括：外观、容量、中性粒细胞含量、红细胞混入量、无菌试验等。如申报产品有其他特殊用途，应提供其与有源设备配合使用时血液成分分离效果研究资料。（2）原材料控制材料特性是产品最终质量控制的重要因素。申请人应提交原材料的质控资料及材料在生产加工中可能产生或残留引起机体反应的有毒物质的相关研究报告。应列明产品各部件所对应原材料（包括产品标签粘贴剂、染料/颜料、润滑剂）的化学名称、商品名/材料代号、化学结构式/分子式、分子量及分子量分布、供应商名称、符合的标准等基本信息，建议以列表的形式提供。说明原材料的选择依据及来源。提交原材料符合相应标准的研究资料。对于首次应用于医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于人体预期使用部位、预期使用方式的相关研究资料。（3）生物学特性研究建议按照产品与人体的接触性质和接触时间来选择合适的生物学评价方法。生物学特性研究建议按照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》、GB/T 16886.4《医疗器械生物学评价 第4部分：与血液相互作用试验选择》等相关要求进行。（4）灭菌研究提交产品灭菌方法的选择依据及验证报告。器械的灭菌应通过GB 18278.1《医疗保健产品灭菌 湿热 第1部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规》或GB 18280《医疗保健产品灭菌辐射》系列标准、GB 18279《医疗保健产品灭菌 环氧乙烷》系列标准确认并进行常规控制，无菌保证水平应保证（SAL）达到1×10－6。灭菌过程的选择应至少考虑以下因素：产品与灭菌过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性。若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。6.稳定性研究（1）货架有效期产品货架有效期包括产品有效期和包装有效期。产品有效期验证可采用加速老化或实时老化的研究。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与在实时正常使用环境老化条件下真实发生产品老化的机制一致。对于包装的有效期验证，建议申请人提交最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。产品包装验证可依据有关标准进行，如GB/T 19633《最终灭菌医疗器械包装》系列标准、YY/T 0681《无菌医疗器械包装试验方法》系列标准、YY/T 0698《最终灭菌医疗器械包装材料》系列标准等。（2）运输稳定性应当提供运输稳定性和包装研究资料，证明在生产企业规定的运输条件下（如适宜的温度、湿度、震动、振动、压力等），运输过程不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。（四）临床评价资料该类产品不属于免于进行临床评价目录内产品。在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行临床评价。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》及相关行业标准（如YY 0584《一次性使用离心杯式血液成分分离器》、YY 0613《一次性使用离心袋式血液成分分离器》等）的要求。同时，说明书还应包含以下内容：1.产品名称；2.产品的通用描述，包括产品特征，产品规格型号或生产企业器件识别代码。明确产品的适用范围、预期使用环境、禁忌证、注意事项，并与临床评价结果和报告保持一致；3.产品有效期限；4.针对产品特点的特殊注意事项与警示信息，如：必须标注配套使用产品的信息、包装破损禁止使用;5.可能发生的不良反应与处理预防措施；6.灭菌方式；7.一次性使用的声明；8.产品的性能参数； 9.产品使用流程图，包括用品准备、操作准备、操作过程、后处理，及异常情况处理等；10.关于儿童或特定人群禁止使用或使用方法的警示及说明；11.应有“使用前请阅读使用说明书”的文字说明。12.关于使用后处理及贮存的警示及说明。使用后处理应至少标示“产品使用后应按《医疗废物管理条例》的规定进行处理”。13.说明书中明确标示“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求”或类似的警示性语言。（六）质量管理体系文件按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》要求提交资料，包括但不局限于以下内容：1.生产工艺及控制提交产品的生产工艺验证、过程控制的体系管理文件，详细说明产品的生产工艺和步骤，列出工艺图表。提交生产工艺过程中验证和控制文件，确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能等的影响。2.生产场地有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家药品监督管理局.关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告:国家药品监督管理局2021年第121号[Z].[4]国家药品监督管理局 国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范:国家药品监督管理局 国家卫生健康委员会2022年第28号[Z].[5]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[6]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局2017年第104号[Z].[7]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册单元划分指导原则:国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].[8]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药品监督管理局2021年第73号[Z].[9]Guidance for Industry:Recommendations for Collecting Red Blood Celles by Automated Apheresis Methods；January 2001 ,CBER US FDA[S].[10]Guidance for Industry and FDA Staff:Class II Special Controls Guidance Docunment:Automated Blood Cell Separator Device Operating by Centrifugal or Filtration Separation Principle；November 2007,Updated March 2011 ,CBER US FDA[S].[11]GB/T 42062-2022，医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].[12]YY 0584-2005，一次性使用离心杯式血液成分分离器[S].[13]YY 0613-2007，一次性使用离心袋式血液成分分离器[S].[14]YY/T 0328-2015，一次性使用动静脉穿刺器[S][15]GB 18469-2012，全血及成分血质量要求[S].[16]GB/T 16886.1-2022，医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].[17]GB/T 16886.4-2022，医疗器械生物学评价 第4部分：与血液相互作用试验选择[S].[18]GB 18278.1-2015，医疗保健产品灭菌 湿热 第1部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[19]GB 18280.1-2015，医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[20]GB 18279.1-2015，医疗保健产品灭菌 环氧乙烷灭菌第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求[S].[21]GB/T 19633.1-2015，最终灭菌医疗器械包装第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求[S].[22]YY/T 0681.1-2018，无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南[S].[23]YY/T 0698.1-2011，最终灭菌医疗器械包装材料第1部分：吸塑包装共挤塑料膜 要求和试验方法[S].一次性使用输注器具产品注册审查指导原则（2023年修订版）本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对一次性输注器具产品注册申报资料进行准备，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对一次性使用输注器具产品注册申报资料的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。注册申请人还可依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。需要在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围本指导原则适用于一次性使用输注器具产品。本文中的一次性使用输注器具通常是指临床治疗与诊断时一次性使用，用于将容器内的液体通过插入静脉的针头或导管输入患者血管的以及用于将液体注入人体和抽取人体体液的器具及其组件。二、注册审查要点注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，同时还需符合以下要求：（一）监管信息1.管理类别本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中一级产品类别为03-13、10-02、14-01、14-02等项下的部分产品，产品的管理类别为Ⅲ类或II类。其他相关产品也可参考采用本指导原则。2.注册单元划分申报产品注册单元划分需依据《医疗器械注册与备案管理办法》、《医疗器械注册单元划分指导原则》要求。着重考虑产品的工作原理、结构组成、主要组件的原材料、性能指标及适用范围等因素，如：（1）防针刺结构的工作原理不同需划分为不同注册单元。（2）输液器的主要组件“管路”的原材料不同或增塑剂不同需划分为不同注册单元。（3）重力输注与非重力输注等产品结构不同需划分为不同注册单元。3.申请表结构及组成需列明产品的结构组件以及原材料信息，同时还需写明药液过滤器过滤介质标称孔径，主要添加剂（如增塑剂等），特殊性能组件（如自毁装置、防针刺装置、止液装置、排气装置等），附件（如输液贴，输液贴应在初包装内），一次性使用，灭菌方式（采用射线灭菌的需明确射线类型）等。（二）综述资料1.概述需描述申报产品的通用名称及其确定依据。产品命名需符合《医疗器械通用名称命名规则》要求，同时可参考《注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则》、国家标准、行业标准等。产品名称应使用中文，不得中英文混用。需明确申报产品的管理类别，包括：所属分类子目录名称、一级产品类别、二级产品类别，管理类别，分类编码等；描述申报产品适用范围、交付状态、灭菌方式等信息；如适用，还需描述有关申报产品的背景信息概述或特别细节（如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等）。2.产品描述2.1器械及操作原理描述申报产品描述需全面、详细，至少应包括申报产品名称、预期用途、原材料、工作原理、结构组成（相应图示）、技术指标、特殊性能（如自毁、止液、排气、防针刺伤等）、型号规格划分的依据、预期使用目的、主要作用方式以及是否符合适用的强制性标准。2.2型号规格对于存在多种型号规格的申报产品，需明确各型号规格的区别。可采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成（或配置）、产品特征、技术参数和相关特殊性能等内容。2.3包装说明需说明所有申报产品的包装信息，以及其无菌屏障系统的信息和/或与产品直接接触的包装信息，同时说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。若申报产品适用的强制性标准对初包装有明确规定的，其产品初包装应符合强制性标准的相关要求。如GB 8368第10章规定了输液器采用环氧乙烷灭菌时，输液器初包装应采用一面具有透气功能的材料包装（如透析纸）。2.4研发历程阐述申报产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。2.5同类和/或前代产品的参考和比较详细说明同类产品国内外研究及临床使用情况。比较说明申报产品与已上市器械（即同类产品和/或前代产品）的异同，比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料（包括增塑剂）、生产工艺、灭菌方式、性能指标、作用方式、有效期以及适用范围等，建议以列表方式列出。如与参考的同类产品和或前代产品存在差异，需结合差异及产品风险管理资料、安全有效清单要求，分析差异是否需要额外的特殊的安全性有效性评价。3.适用范围和禁忌证明确产品适用范围及禁忌证（如有）。明确预期使用环境、适用人群信息。说明该产品禁忌应用的疾病、部位等（如有）。明确目标用户及其操作或使用该产品应当具备的技能/知识/培训。说明与其组合使用实现预期用途的其他产品（如有）。（三）非临床资料1.产品风险管理资料产品风险管理资料是对产品的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料。需提供下列内容，并说明对于每项已判定危害的下列各个过程的可追溯性。可参考GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。风险分析：包括医疗器械适用范围和与安全性有关特征的识别、危害的识别、估计每个危害处境的风险。识别的风险包括但不限于以下内容：1.1原材料的生物学和化学危害如材料的生物不相容，材料变更等产生的风险。同时还应特别关注如：1.1.1化学方面的风险，如原材料的合成单体、着色剂、增塑剂、加工过程的添加剂、粘合剂等溶出或残留可能带来的安全性风险。1.1.2对输注药物的吸附而导致药物浓度不足对治疗的影响。1.2生产加工过程可能产生的危害包括生物学、化学、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、热原反应、断针、漏液、功能失效、标识不清等。1.3产品包装可能产生的危害如包装破损、标识不清等。1.4灭菌过程可能产生危害如灭菌方式对产品不适宜、产品未完全灭菌、灭菌过程产生的有害物质（如环氧乙烷）等。1.5产品不正确使用所产生的可能的危害如无针连接件每次使用前未正确消毒、带防针刺性能的产品未正确启动其防针刺装置等。风险评价：对于每个已识别的危害处境，评价和决定是否需要降低风险，若需要，描述如何进行相应风险控制。风险控制：描述为降低风险所执行风险控制的相关内容。描述每一不可接受的风险所采取的风险控制措施的方案及相关文档（如：设计图纸、工艺文件、管理规定等）清单。（许多标准阐述了产品的某些固有安全性、防护措施和安全性信息，对于那些采用了相关国家标准、行业标准中给出的方法的风险控制措施，可以认为相关的剩余风险是可接受的。）任何一个或多个剩余风险的可接受性评定；与产品受益相比，综合评价产品风险可接受。2.产品技术要求输注器具产品应符合适用的现行有效的强制性国家/行业标准要求，同时申请人还需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》等相关规定要求，结合产品设计特征及临床应用来制订产品技术要求。对于强制性行业标准，若申报产品结构特征、预期用途、使用方式等与强制性标准的适用范围不一致，申请人应当提出不适用强制性标准的说明，并提供经验证的证明性资料。2.1产品型号/规格及其划分说明明确产品型号/规格，阐明各型号/规格间的区别及划分说明，型号/规格的表述需与其他注册申报资料中保持一致。申报产品型号、规格划分尽量采用国家标准、行业标准的表示方法，应能涵盖所有产品的组件、材料，对应关系明确，不用“系列”、“等”含糊用词。推荐采用图示和/或表格的方式。列明产品特殊性能装置（如有）的结构图，必要时还需列明剖面图。列明产品各组件的原材料信息，对直接或间接接触血液的组件原材料还需注明符合的标准或牌号。列明产品的灭菌方式和有效期（也可放入附录中）。2.2性能指标注射器类产品性能指标至少包括但不限于以下性能：产品外观、刻度容量允差、刻度标尺、外套、活塞组件、锥头、性能（残留容量、器身密合性、滑动性能、外套与活塞组件的配合）等物理性能，酸碱度、可萃取金属含量、易氧化物、环氧乙烷残留量（如适用）等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。注射针类产品性能至少包括但不限于以下性能：清洁、色标、正直、连接牢固度、畅通、针座、针座与护套配合、针尖、针管（润滑剂、清洁、尺寸）、刚性、韧性、耐腐蚀性等物理性能，酸碱度、重金属总含量（金属离子）等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。输液器类产品至少包括但不限于以下性能：外观、尺寸、微粒污染、泄漏、拉伸强度、瓶塞穿刺器、进气器件、管路、药液过滤器、滴斗与滴管、流量调节器、输液流速、注射件的位置及泄漏（如有）、外圆锥接头、保护套等物理性能，还原物质（易氧化物）、金属离子、酸碱度滴定、蒸发残渣、浸提液紫外吸光度、环氧乙烷残留量等化学性能，无菌、内毒素等其他性能。输血器产品至少包括但不限于以下性能：微粒污染、泄漏、拉伸强度、输血插口穿刺器、管路、血液及血液成分过滤器、滴斗与滴管、流量调节器、血液及血液成分的流速、注射件的位置和泄漏（如有）、外圆锥接头、保护套等物理性能，还原物质（易氧化物）、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、浸提液紫外吸光度、环氧乙烷残留量（如适用）等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。输液针类产品至少包括但不限于以下性能：色标、微粒污染、连接牢固度、泄漏、流量、针管长度、针尖、润滑剂、连接座、针柄、软管、保护套/保护帽等物理性能，还原物质、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。其他输注类产品可在上述基本性能要求的基础上，结合产品自身特点以及其适用的标准（如有），补充制定相应的性能要求。对于具有其他特殊性能或特殊结构的产品，除上述性能外还需根据产品特点制定相应的性能要求，如用于压力输注的耐压性能、自毁性能、防针刺性能、排气性能、止液性能、多层管路的贴合性能等。2.3检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自定检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时需提供方法学验证资料。3.产品检验报告说明被检验样品型号/规格的选择依据。所检验型号/规格需为能够代表本注册单元内其他型号/规格的典型产品。当申报产品包括多个型号规格，需综合考虑原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素。一个型号不能完全覆盖时，应选择其他型号进行相关性能的补充性检测。注意典型型号/规格不等同于临床常用型号/规格。检验报告可提供注册申请人出具的自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。出具自检报告的，应符合《医疗器械注册自检管理规规定》的要求。4.研究资料根据申报产品的适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。各项研究一般包含研究方案、研究报告。研究资料中的项目、方法、来源和验证等，宜包含并多于技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。从技术层面论述申报产品设计验证、技术特征、生物相容性研究、灭菌工艺研究等内容。所有研究建议选择典型性型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性。研究内容至少应包含但不限于以下内容：4.1物理和化学性能研究提供产品技术要求中产品物理和化学性能指标的确定依据、设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。对产品具有的特殊性能还需提供相应的研究资料，如：——自毁性能对于设计为自毁性能的注射类产品，注册申请人应对其自毁性能予以验证。自毁性能的生效时间可以因设计而不同，主要有以下3种情况：（1）从注射开始时起，自毁特性自动生效并保持有效;（2）当输送过程中，自毁特性自动生效并保持有效;（3）当输送完预定的固定剂量时，自毁特性自动生效。在所有情况下，自毁特性一旦生效，注射器和针就不能被重复使用。——防针刺性能可参照《输注产品针刺伤防护装置要求与评价技术审查指导原则》，开展设计验证并提供研究资料。——排气性能需提供支持产品排气的设计验证报告及其原理的力学分析研究报告资料。建议模拟临床实际情况，考虑试验液的特性（如不同密度等）、流速、输液时间、输液器角度等因素，并在上述不同因素条件下，验证产品对不同直径和数量气泡的排气性能。排气装置如含排气膜还需研究其阻菌性能和泄漏性能。——止液性能提供止液性能的理论依据和设计验证资料。性能验证建议模拟临床使用条件，选取不同的试验液（如不同的浓度、不同密度等)，考虑止液高度（膜止液装置适用）、输液角度（浮体型止液装置适用）等因素，持续观察至产品宣称的止液时间，当止液装置上端液体排空至止液装置后，在不关闭流量调节器的情况下，液体能自行止流，并且止液装置下端导管内充满液体。不同止液原理的产品，需考虑止液原理进行设计验证。如药液过滤膜止液装置是通过膜的表面张力进行止液，建议考虑不同过滤膜（如孔径标称孔径不同）分别测定。——其他性能对于其他特殊性能的产品，需提供设计原理依据和支持性资料，并模拟临床实际情况提供其性能设计验证资料。4.2生物学特性研究终产品中预期与人体直接或间接接触的部分，均需要进行生物相容性评价。依据GB/T 16886．1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求，结合申报产品的实际情况，确定生物相容性评价项目，可根据GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准和/或GB/T 14233.2《医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物试验方法》进行相关评价。4.3灭菌研究明确申报产品灭菌方法的选择依据、灭菌工艺和无菌保证水平（应达到1×10－6），并提供灭菌确认报告。灭菌过程的选择应考虑以下因素：产品与灭菌过程间的适应性，包装材料与灭菌过程的适应性等。若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。4.4其他研究资料4.4.1申请人需明确申报产品使用的原材料和生产加工过程中的化学物质，一般包括灭菌残留剂、工艺残留物（粘合剂）以及材料中的单体及添加剂（包括稳定剂、抗氧化剂、增塑剂、着色剂等）的相关信息。常见的如聚氯乙烯材料添加的增塑剂DEHP、TOTM；聚氨酯材料使用的单体MDI/TDI，热塑性弹性体（TPE）的苯乙烯单体、镍元素等，生产过程中使用的粘合剂环己酮等，会在临床使用中迁移进入人体，这些物质具有潜在毒性，应限量使用。为保证产品使用的安全性，可采用标准方法（附件1）或经过方法学验证的试验方法，检测产品中上述物质的溶出或残留量，结合其人体安全限量进行安全性评估并提供评估报告，包括人体血液接触上述物质的毒性分析、安全限值和来源文件，对不同体重适用人群分别进行安全性评价。4.4.2提供药物相容性研究资料。对于预期用于输液类产品，必要时注册申请人需提交所输注药物与产品的相容性研究资料。对需开展试验研究的，试验药物的选择、试验液制备方法、试验方法（包括方法学验证）等可参考YY/T 1550.1《一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第1部分：药物吸附研究》。4.4.3对无针连接件需提供微生物侵入研究资料。无针连接件可能会增加患者感染微生物的风险，因为产品的设计有可能导致微生物进入无菌的液体通路。注册申请人应对此开展研究，对这类器械进行微生物侵入试验，试验宜设计成在模拟临床使用的状态下进行，试验参数的选择及试验程序的设置宜能合理地反映临床使用“最坏情况”，试验方法可参考YY/T 0923《液路、血路无针接口微生物侵入试验方法》。同时，由于产品的设计、预期用途、留置期限可能存在不同，申请人还需根据产品特点来制定适合所申报产品的试验方法，并且在制定试验方案的过程中，需考虑无针连接件的消毒处理（包括消毒剂、消毒时间、消毒程序等），且与产品说明书中保持一致。4.4.4若产品宣称用于磁共振的，注册申请人需提供产品在磁共振中的安全性验证资料。可参考YY/T 0987系列标准。4.5原材料控制产品的原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，常规使用过程中不得对人体产生有害影响，如不得添加荧光增白剂。说明原材料的选择依据，列明各组件全部组成材料（包括主材及其所有辅材）的化学名称、化学结构式/分子式、商品名/材料代号、符合的质量标准等基本信息，建议采用列表的方式。提供产品全部原材料符合相应标准的质量控制资料，对与人体/进入人体的液体相接触的各组件原材料，建议提供安全性评价资料；对于首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于人体的预期使用部位的相关研究资料。输注器具产品常见的原材料医用级行业标准见附件2。5.稳定性研究5.1货架有效期包括货架有效期和包装研究，证明在货架有效期内，在注册申请人规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求，以无菌状态交付的产品还应保持无菌状态。申请人需开展产品有效期研究并提供相应研究资料，可采用加速老化或实时老化方式展开研究，具体方法和要求可参考《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》和YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》标准等。实时老化研究应从产品定型后开始进行。申请人可依据相关标准，如GB/T 19633《最终灭菌医疗器械包装》、YY/T 0681《无菌医疗器械包装试验方法》系列标准、YY/T 0698《最终灭菌医疗器械包装材料》系列标准进行产品包装验证并提交验证报告。5.2运输稳定性应当提供运输稳定性和包装研究资料，证明在注册申请人规定的运输条件下，运输过程中的环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。6.其他资料对于符合《免于临床评价医疗器械目录》的产品，注册申请人需按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》，从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面，证明产品的安全有效性。申报产品与对比产品存在差异的，还应提交差异部分对安全有效性影响的分析研究资料。（四）临床评价资料对不在《免于临床评价医疗器械目录》范围内的产品，需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书和最小销售单元标签样稿，内容应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关法规、规章、规范性文件、强制性标准的要求。境外申请人应当提交产品原文说明书。同时还需注意：1.该指导原则涵盖的产品中的一次性使用产品需注明“一次性使用”字样或者符号，已灭菌产品应当注明灭菌方式以及灭菌包装损坏后的处理方法。2.产品性能需列出产品的主要技术参数，如滴数/ml、预充容量、药液过滤器的过滤介质孔径、给液参数、残留液体体积能承受的压力值等。3.详细描述产品的使用方法，并包括：（1）使用器械的步骤，尤其是对产品的特殊使用性能，如自毁、防针刺、排气、止液等性能的使用方法应有详细的说明；（2）对于无针连接件，说明书中应给出临床使用中推荐的消毒操作程序，且推荐的消毒操作程序应与微生物侵入试验和临床试验所用的消毒操作程序一致；（3）特殊情况的指导（如家庭使用时）；（4）推荐的更换静脉输注器具或无针接头的频率，需符合临床操作规范；（5）每次使用时更换无菌保护帽的指南（仅适用无针连接件，若有保持保护帽无菌的方法则除外）；（6）使用过的器械如何丢弃的指导；（7）对输注的环境或输注药物是否有特殊限制的说明（如环境温度、压力、液体粘度等）。可以使用注解、图表及其他可视的帮助信息来增强对使用方法的理解。4.明确产品灭菌方法及有效期。产品无菌、无热原文字说明或图示。5.列明产品的警示和注意事项，并注意：（1）说明书中明确标示“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医生或护理人员使用”或类似的警示性语言。（2）针对产品特点的特殊注意事项，如对含有天然橡胶的产品应注明对天然橡胶过敏者禁用。（3）对配套使用的产品应写明相关配套产品的警示信息，如写明胰岛素笔、采血笔 “仅供个人专用，须一人一笔，不得多人共用”。（4）明确禁止使用的范围，如标明禁止用于高压输注系统。（5）药物相容性信息需写明以下信息：申请人已研究药物的相容性信息；“禁止用于输注与本产品不相容的药物”。6.可能发生的不良反应与处理方法（如适用）。7.以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作为原料的产品，产品说明书中需注明以下内容：（1）明确标识该产品含有DEHP。（2）在警示信息中写明：DEHP的相关毒性；“本产品不宜贮存和输注脂肪乳等脂溶性液体和药物”；“新生儿、青春期前的男性、怀孕期和哺乳期的妇女不宜使用本产品输注药物”。8.说明书与标签中如要注明申报产品的高分子材料中不含DEHP增塑剂时，可描述为“采用非DEHP增塑的高分子材料制成”。（六）质量管理体系文件详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例： 中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法：国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定：国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[4]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[5]国家药品监督管理局.关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告：国家药品监督管理局2021年第121号[Z ].[6]原国家食品药品监督管理总局.关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告：国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].[7]原国家食品药品监督管理总局.关于发布医疗器械通用名称命名指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2019年第99号[Z].[8]国家药品监督管理局.关于发布骨科手术器械通用名称命名指导原则等5项指导原则的通告（注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则）：国家药品监督管理局通告2022年第26号[Z].[9]国家药品监督管理局.关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告：国家药品监督管理局通告2021年第71号[Z].[10]国家药品监督管理局.关于发布列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2021年第73号[Z].[11]国家药品监督管理局.关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2022年第8号[Z].[12]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.关于发布无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2022年修订版）的通告：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心通告2022年第12号[Z].[13]GB/T 42062-2022，医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].[14]GB 15810-2019,一次性使用无菌注射器[S].[15]GB 15811-2016,一次性使用无菌注射针[S].[16]GB 8368-2018,一次性使用输液器 重力式输液器[S].[17]GB 8369.1-2019,一次性使用输血器第1部分：重力输血式[S].[18]GB 18671-2009,一次性使用静脉输液针[S].[19]GB/T 16886.1-2022,医疗器械生物学评价 第 1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].[20]GB/T 14233.2-2005,医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物试验方法[S].[21]YY/T 1550.1-2017,一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第1部分：药物吸附研究[S].[22]YY/T 0923-2014,液路、血路无针接口微生物侵入试验方法[S].[23]YY/T 0681.1-2009,无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南[S].[24]GB/T 19633.1-2015,最终灭菌医疗器械包装第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求[S].[25]YY/T 0681.1-2018,无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南[S].[26]YY/T 0698.1-2011,最终灭菌医疗器械包装材料第1部分：吸塑包装共挤塑料膜 要求和试验方法[S].附件11．YY/T 0927《聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）溶出量测定指南》2．YY/T0926《 聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）的定量分析》3．YY/T 1639《一次性使用聚氨酯输注器具二苯甲烷二异氰酸酯（MDI）残留量测定方法》4．YY/T 1550.2《一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第2部分：可沥滤物研究-已知物》附件21.GB/T 15593《输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料》2.YY/T 1628《医用输液、输血器具用聚氯乙烯粒料》3.YY/T 0242《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》4.YY/T 0114《医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》5.YY/T 0031《输液、输血用硅橡胶管路及弹性件》6.YY/T 0806《医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》7.YY/T 1557《医用输液、输血、注射器具用热塑性聚氨酯专用料》一次性使用避光输液器注册审查指导原则（2023年修订版）本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对一次性使用避光输液器（以下简称避光输液器）产品注册申报资料进行准备，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则系对满足一次性使用输液器基本要求的基础上，针对避光输液器特点提出的一些要求。常规一次性使用输液器的基本要求，参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。同时，本指导原则是对避光输液器注册申报资料的通用要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于一次性使用避光输液器产品的注册申报。按照《医疗器械分类目录》，避光输液器分类编码14-02-05，管理类别为第三类。二、注册审查要点（一）监管信息应准确填写申报产品申请表、产品列表、既往沟通记录、主文档授权信（如适用）以及其它管理信息等。申报产品通用名称需符合《医疗器械通用名称命名规则》要求，同时可参考《注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则》、国家标准、行业标准等。产品名称应使用中文，不得中英文混用。（二）综述资料1.产品描述描述工作原理、作用机理（如适用）、型号规格、结构及组成、原材料（与使用者和/或患者直接或间接接触的材料成分）、避光剂、结构示意图和/或产品图示、交付状态及灭菌方式、包装说明、使用方法及图示（如适用）以及区别于其他同类产品的特征等内容。产品描述应全面、详细。型号规格：对于存在多种型号规格的避光输液器，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。包装说明：提供避光输液器包装相关的信息，说明其无菌屏障系统（包括与灭菌方法相适应的最初包装）的信息与资料。研发历程：阐述避光输液器的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。与同类和/或前代产品的参考和比较：描述本次申报器械与已上市同类器械的相似点和不同点（包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品）。建议以列表方式表述，比较的项目包括但不限于产品名称、结构组成、避光剂成分、避光剂添加位置、添加的生产阶段、工作机理、预期用途和使用环境、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期、适用范围、已上市国家或地区等。对于首创的与已上市产品结构形式不同的产品，需提交产品特性及关键设计点的说明。对于仿制产品，需提交与已上市产品的比较资料，描述本次申报产品与已上市产品的相似点和不同点，比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料、灭菌方式、性能指标、货架有效期等，建议以列表方式列出。2.适用范围2.1适用范围适用范围为临床中需要在避光条件下输液药物的静脉输注。应列明具体药物名称，适用的药物应根据药物相容性研究情况确定。2.2预期使用环境及禁忌证参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。3.全球上市历程避光输液器全球上市情况、不良事件和召回情况等，具体申报资料要求参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。（三）非临床资料产品风险管理资料、研究资料、稳定性资料等要求参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。1.产品技术要求需符合YY 0286.3 《专用输液器 第3部分：一次性使用避光输液器》GB8368《一次性使用输液器 重力输液式》等相关标准，结合产品设计特征及临床应用来制订，同时还需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。由于不同产品的拟输注药物、避光剂、避光形式可能均不相同，产品的避光范围和避光效果也会不同，建议注册申请人依据所申报产品制订产品技术要求。技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求，对申请人宣称的技术参数和功能，应在注册产品技术要求中予以规定。1.1产品型号、规格及其划分说明明确产品型号、规格，阐明各型号、规格间的区别及划分说明，型号、规格的表述需在全部注册申报资料中保持一致。1.2产品描述建议申请人提供产品的结构图示，列明产品各组件的材料及直接和间接接触人体的制造材料信息，产品灭菌方法，产品有效期。1.3性能指标产品性能指标应参考强制性标准制定，如有不适用条款，申请人需在申报资料中说明理由。如产品有特定设计，申请人还需设定相应的性能指标，并将其列入产品技术要求。若有随避光输液器一起申报的附件，无论附件是否已取得医疗器械注册证，均需将附件的性能指标制定在产品技术要求中。1.3.1物理和使用特性常见项目应包括但不限于以下内容：避光性、脱色、管壁特性要求（如适用），其余应符合GB 8368要求。若产品含有其他特殊功能，应制定相应的性能要求。1.3.2化学性能常见项目应符合GB 8368要求。主要包括酸碱度、还原物质（易氧化物）、金属离子、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量（如适用）等。1.3.3其他性能常见项目无菌、细菌内毒素等。1.4检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可以附录形式采用相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。2.检验报告及典型性样品提供检验样品型号、规格的选择依据。所检验型号、规格需为能够代表本注册单元内其他型号、规格的典型产品。当申报产品包括多个型号规格，需综合考虑避光输液器原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素。一个型号不能完全覆盖时，应选择其他型号进行相关性能的补充性检验。注意典型型号、规格不一定是临床常用型号、规格。检验报告可提供注册申请人出具的自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。出具自检报告的，应符合《医疗器械注册自检管理规规定》的要求。3.非临床研究根据避光输液器适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，说明产品技术要求及非临床研究中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。对于自建方法，需提供相应的依据及方法学验证资料。产品性能研究需采用终产品，选择典型型号、规格。研究项目所用样本数量需结合统计学考虑及产品风险等因素提出确定依据，并对使用的项目的验证结果进行统计学分析。3.1避光性能研究对于避光输液器，由于产品具有避光性能，性能研究的重点建议放在产品是否具有避光性能、与产品避光性能相关的成分与结构是否给人体带来新的风险上。产品设计验证应包括、但不限于以下验证：3.1.1避光剂中各成分应和管壁的原材料有很好的相容性。注册申请人需提交试验数据或研究报告来阐明加入避光剂后对高分子材料性能的影响，包括物理机械性能、透明度、避光性等。通过验证确定避光剂最佳用量。3.1.2产品应进行特定潜在可沥滤物的溶出物试验，明确产品的特定可沥滤物名称及溶出量及毒理学风险评估，必要时需进行生物学评价。对于材料中溶出物的分析应明确前处理条件，建议模拟临床使用条件或临床使用恶劣条件，验证避光剂在管壁中的迁移溶出情况。迁移试验的条件建议至少考虑产品的工艺加工条件和临床使用条件，如避光管路作为流量元件受到输液泵蠕动挤压。双层结构中外层避光剂向内层的溶出迁移情况也需经过验证。3.1.3应验证所宣称的避光作用，至少应包括可遮蔽的光谱范围和透光率。由于不同的药物输注时需要避光的光谱不同，所以不同避光产品的避光光谱范围和透光率可能不同。产品的有效避光光谱范围应涵盖预期拟输注药品所需的避光光谱范围。详细试验方法可参考避光性能试验内容。3.1.4申请人应对多层管路壁厚与透光率进行匹配验证，同时应对管路壁厚的均匀性进行验证。3.1.5采用多层共挤工艺生产的管路，申请人应对多层管路之间的剥离强度（如适用）进行验证，对每层的壁厚及均匀度进行控制。若配合输液泵使用，还应考虑管路在挤压下会造成管路分离、微粒脱落、流量不准等风险。3.1.6研究需采用经过方法学验证的方法进行。申请人在提交验证报告中涉及试验部分的同时，对于未有标准方法，应提供方法学验证资料。3.2产品的药物相容性评价避光输液器与药物的相容性试验应考察输液器与药物之间是否会引起相互的或单方面的迁移和吸附、质量的变化以及避光效果。本试验应在较恶劣的或尽量模拟产品使用过程中所经受的条件下进行，以探讨药物与输液器之间的影响。3.2.1申请人需通过试验证明申报产品对所选避光药物的保护作用。避光药物的选择应有依据，如药物本身说明书规定该药物需避光输注/保存等，必要时结合相关试验或文献。3.2.2避光输液器与药物的相容性试验应包括一般相容性试验和避光性能试验。3.2.2.1一般相容性试验3.2.2.1.1药物相容性试验是研究药物通过输液器后，药物与输液器之间产生的吸附、迁移和产生其他变化或相互作用的试验研究，包括物理相容性、化学相容性等多方面内容。3.2.2.1.2一般相容性试验应考虑以下方面：（1）生产所用材料；（2）添加剂、加工过程的残留物、单体、起始物质；（3）降解产物；（4）其他成分以及它们在输液器上的相互作用；（5）输液器的性能和特点；（6）药物与输液器的相互作用；（7）试验用药物的物理和化学性质。3.2.2.1.3一般相容性试验的要求：（1）药物试验 本试验考察药物通过避光输液器前后关键性药物成分含量及质量指标的变化情况和输液器对药物的吸附作用。（a）建议选择预期拟输注的药物分别进行研究。试验用药物溶液的浓度应采用与临床使用浓度一致或使用更高浓度的药物溶液，并保证药物溶液与输液器有足够的接触时间。按照药物的质量标准检验通过避光输液器前后药物溶液理化指标，综合考察药物通过避光输液器前后的质量变化。（b）药物吸附试验应考察相同体积的药物溶液持续通过输液器或停留在输液器内的药物溶液在不同时间周期被输液器的吸附情况；也可以考虑与传统或其他材料类输液器进行对比。（2）添加剂、降解产物等的溶出和迁移除使用第a）款中药物进行试验外，还应选用酸、碱以及低极性溶液进行试验，如0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液及65%乙醇溶液、50%的聚乙二醇400水溶液或其他经论述的替代溶剂。建议通过考察在不同温度条件下，模拟临床实际使用状况，经过一定的时间周期接触后，通过光谱法、色谱法等可行的测定方法测定样品中添加剂、降解产物等的溶出和迁移情况；同时考察模拟临床使用的药物溶液中的添加剂的溶出和迁移情况，如，PVC管路中增塑剂、非PVC材料中通过风险评估识别的潜在可沥滤物等。测定方法需要进行方法学验证。（3）温度由于物质在高温状态下的迁移速度要高于常温或低温状态，药物试验和迁移试验应考虑考察不同温度情况下药物溶液与输液器接触后的相互变化及输液器添加剂的迁移情况。通常考虑在常温25℃±1℃及40℃±1℃温度条件下，若用于验证的药物溶液不耐高温，可考虑在常温（25℃±1℃）下试验。研究需采用经过方法学验证的方法进行。（4）样本 样本应为做完加速或实时老化试验的产品。3.2.2.1.4一般相容性试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。3.2.2.2避光性能试验3.2.2.2.1避光性能试验是研究避光输液器对有避光输注要求药物的保护作用和影响。3.2.2.2.2避光性能试验应考虑以下方面：（1）避光剂的避光机理；（2）光敏药物的光降解特性；（3）药物在避光输液器内停留时间；（4）避光输液器的容积；（5）避光物质的组成和化学成分；（6）避光物质在最终产品中的比例；（7）避光输液器性能的改变: 参照产品标准，考察药物经过避光输液器后，输液器性能的改变情况。3.2.2.2.3避光试验的要求：（1）避光范围:可采用适宜的方法（如分光光度法或其他经过方法学验证的方法）测定避光输液器对光线的阻隔范围，从而推断产品的避光范围；避光输液器应能在试验范围内对光线有阻隔作用；被避光的药物应在输液器试验范围能安全可靠输注。（2）避光物质的溶出和脱落:避光物质的溶出和脱落试验可参照3.2.2.1.3b、3.2.2.1.3c的条件进行。若注册申请人采用其他方法测定避光物质的溶出和脱落，应对方法的科学适用性进行论证。避光物质溶出试验应选择适当的溶剂进行，通过采用适当的检验方法（如比色或重量法等，应该进行方法学验证）测定溶出物含量；采用适当的测定方法（测定方法需要经过方法学验证）考察不同溶剂中避光物质的脱落情况。（3）光源的选择:照度或辐照量应能量化（如可能），光源的波长范围应与日光接近，如有需要可选用日光作为照射光源。（4）试验时间周期:应有足够的试验时间，分别考察试验周期内和单位时间输液器对药物的保护作用、药物在光的作用下的分解曲线。（5）试验方法:按试验药物质量标准规定的检验方法模拟临床实际使用状况检验药物在光照条件下通过避光输液器前后的理化指标的变化。（6）温度的选择:考察避光输液器对药物的保护作用，通常考虑在室温（25℃±1℃）及40℃±1℃下试验。（7）样本样本应为做完加速或实时老化试验的产品。3.2.2.2.4避光性能试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。3.2.2.3试验结果的评估3.2.2.3.1申请人应能详细提供使用材料的配方、工艺流程及说明和安全性资料。3.2.2.3.2应选用经过有效性验证的产品对以上结果进行评估。3.2.2.3.3避光输液器对于药物的影响是否在可接受的范围内。3.2.2.3.4添加剂、降解产物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加剂、降解产物等迁移是否带给药物不良影响。3.2.2.3.5避光输液器的避光范围是否可以对拟输注的药物起到保护作用。3.2.2.3.6避光物质的溶出和脱落是否会造成临床使用风险。4.生物相容性评价4.1原材料提交与使用者和/或患者直接或间接接触的材料（包括主材、所有辅材、避光剂）的基本信息，如：化学名称、商品名/材料代号、组成比例、供应商、符合的标准等基本信息。提交各组件全部组成材料（包括主材、所有辅材、避光剂）的基本信息，如：化学名称、商品名/材料代号、化学结构式/分子式、分子量及分布（如适用）、密度、单体、起始物质、光学数据、材料热分析图谱（如适用）、组成比例、供应商、符合的标准及验证资料等基本信息。应明确所使用的高分子原材料和添加的避光剂是否已有用于制造与血液直接或间接接触的医疗器械的应用史，避光剂的相关安全数据（MSDS），或其他同类证明性文件。4.2生物学性能应符合GB/T 16886.1对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求。产品接触时间是该产品在人体的最大累积作用时间，生物学评价项目一般应包括：热原、细菌内毒素、细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、血液相容性等。应评价产品全生命周期的生物学性能，如进行加速老化或者实时老化后进行。5.其他性能要求对于采用与已上市产品不同的材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，注册申请人应根据产品特点制定相应的物理、化学、生物性能要求。6.关键工艺控制详细说明产品生产工艺过程、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。例如：对于双层结构的避光输液器要详细描述双层结构的制备工艺、质控标准及可靠性论证。详细描述与验证设计输出的参数如何通过工艺过程保证实施和符合要求。7.其他资料对于符合《免于临床评价医疗器械目录》，注册申请人需按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》，从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面，证明产品的安全有效性。申报产品与对比产品存在差异的，还应提交差异部分对安全有效性影响的分析研究资料。（四）临床评价资料对不在《免于临床评价医疗器械目录》范围内的产品，需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。（五）产品说明书和标签样稿按照《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》、《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》的要求提供产品说明书。同时应注意：1.说明书中应客观描述产品对波长范围的透过率试验数据。2.清楚地标明器械的产品名称、预期用途、禁忌症和目标人群。3.标示药物相容性相关警示信息。（六）质量管理体系文件详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法： 国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定：国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[4]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[5]国家药品监督管理局.关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告：国家药品监督管理局2021年第121号[Z].[6]国家药品监督管理局.关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告：国家药品监督管理局通告2021年第71号[Z].[7]原国家食品药品监督管理总局.关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告：国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].[8]国家药品监督管理局.关于发布骨科手术器械通用名称命名指导原则等5项指导原则的通告（注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则）：国家药品监督管理局通告2022年第26号[Z].[9]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局通告2022年第8号[Z].[10]国家药品监督管理局.医疗器械注册自检管理规定：国家药品监督管理局2021年第126号[Z].[11]原国家食品药品监督管理局.关于印发化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）：国食药监械注[2012]267号[Z].[12]YY/T 1550.1-2017，一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第1部分：药物吸附研究[S].[13]YY 0286.3-2017，专用输液器 第3部分：一次性使用避光输液器[S].[14]GB 8368-2018,一次性使用输液器 重力式输液器[S].应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则第二部分：理化表征本指导原则为注册申请人/监管人员提供关于应用纳米材料的医疗器械理化表征相关方面的信息。本指导原则是对应用纳米材料医疗器械理化表征的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。注册申请人还应依据具体产品的特性确定其中的相关内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。本指导原则是对注册申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围本指导原则适用于与人体直接或间接接触，由纳米材料组成或包含纳米材料的医疗器械的理化表征。不适用于：- 应用纳米材料的体外诊断产品；- 应用纳米材料的药品；- 纳米技术赋能的医疗产品（如纳米机器人）；- 应用纳米材料的医疗器械在制造和废弃过程中造成的职业和环境风险。二、理化表征在应用纳米材料的医疗器械申报资料中的体现应用纳米材料的医疗器械产品的安全性和有效性与所使用的纳米材料的理化性质（如化学组成、尺寸及尺寸分布、形态学、表面特性等）紧密相关。根据国家药品监督管理局发布的《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》，理化表征在应用纳米材料的医疗器械产品安全性和有效性评价的意义和作用主要体现在以下申报资料中：（一）监管信息（委托信息、主文档授权信）应用纳米材料的医疗器械产品注册申请人可自行独立研发、或委托第三方研发纳米原材料，或直接外购纳米原材料。注册申请人应具备对于纳米原材料的完整评价和供应商审核能力，并证明其对医疗器械终产品生产关键工艺及参数进行质量控制的能力。因此，如果医疗器械的原材料为纳米材料，注册申请人应提供包括纳米原材料的理化表征在内的质量控制文件。如果委托其他企业生产的，应当提供受托企业资格文件、委托合同和质量协议。在质量协议中，应提供纳米材料质量控制相关参数。如果原材料供应商已在国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心进行过主文档备案，应提交主文档授权信。（二）研究资料（产品化学和物理性能研究）注册申请人在设计应用纳米材料的医疗器械时，预期利用纳米材料的某些特殊性能，如小尺寸、高比表面积、高化学活性，或者利用纳米表面特性对于体内微环境的影响来发挥其功能。如纳米银敷料利用了纳米银在一定时期内可持续释放银的特性。又如某些骨科植入物表面纳米结构的设计，可以促进骨重建过程。为证明产品中所设计应用的纳米材料能够发挥预期特性，注册申请人需开展有针对性的理化性质表征。这些研究也将成为确定产品技术要求中科学合理的性能指标和检验方法的关键依据。（三）研究资料（产品生物学特性研究）现行的GB/T 16886.1（ISO 10993.1）将理化表征作为医疗器械生物相容性评价的起点。对于应用纳米材料的医疗器械，这一点尤为重要，因纳米材料的生物学效应取决于其理化性质，如尺寸及尺寸分布、形态学、表面特性、化学组成、团聚/聚集状态等。在生物相容性/毒理学研究过程中，注册申请人不仅要对医疗器械产品中的纳米材料开展理化表征，而且根据风险分析，确定是否需要针对在生物组织/体液中的纳米材料及其代谢/转归产物开展理化表征。客观、真实的定性/定量理化表征结果，可为开展生物相容性/毒理学研究提供必要的信息。相反，非客观、真实的定性/定量理化表征结果，可能导致对于产品安全性风险的错误判定。（四）研究资料（清洁、消毒、灭菌研究）在应用纳米材料的医疗器械生产工艺过程中，作为原材料之一的纳米材料通常经过多道工艺过程，生产工艺过程对于终产品中纳米材料存在状态的影响，以及产品的批间/批内稳定性和均一性需要通过充分的理化表征来证明。建议注册申请人在灭菌方法验证中对于纳米材料特性加以考虑，如：辐照剂量对于纳米材料是否存在影响，环氧乙烷是否会残留在纳米材料结构中难以解析等。此外，注册申请人在考虑对于验证所需产品批次和样本量的要求时，也需要通过理化表征对于纳米材料在医疗器械中分布的均匀性等因素进行研究分析。（五）研究资料（稳定性研究）理化表征同样对于产品货架有效期和包装验证非常重要。目前，产品有效期验证所采用的加速老化计算依据仍是根据传统高分子材料总结的阿累尼乌斯（Arrhenius）反应公式，该公式是否适用于纳米材料仍有待深入研究。因此，建议注册申请人在有效期各时间点应针对纳米材料开展适宜的理化表征，以证明医疗器械中的纳米材料是否在储存期内发生物理性质和化学性质的变化。（六）产品临床评价资料目前，应用纳米材料的医疗器械临床评价尚缺乏相应的指导原则/审评要点。注册申请人应根据申报产品的适用范围、技术特征、已有临床数据等具体情况，选择恰当的临床评价路径，包括“同品种临床评价路径”和/或“临床试验路径”。若注册申请人通过同品种临床评价路径进行临床评价，除了提交申报产品与同品种医疗器械在适用范围、技术特征、生物学特性方面的对比资料，注册申请人还需开展具有针对性和特异性的完整而全面的理化表征研究，这对于确定对照产品是否为同品种产品是至关重要的。三、纳米材料理化性质表征的基本原则纳米材料尺寸小、比表面积大、化学活性高，在不同环境中表面特性和聚集状态易发生变化，这给纳米材料的生物学效应评估带来挑战。针对应用纳米材料的医疗器械开展全面而准确的理化性质表征以及使用过程中纳米材料理化性质变化测量都至关重要。应用纳米材料的医疗器械的理化表征流程图可以参考图1a。根据产品及纳米材料的性质，可以选择不同阶段的理化检测项目，流程图1b中给出了检测项目示例。该理化表征可分为三个层次：纳米原材料、医疗器械终产品中的纳米材料、生物组织样本中的纳米材料（仅适用于生物组织吸收了应用纳米材料的医疗器械释放的纳米材料；或者应用纳米材料的医疗器械中的纳米材料释放并迁移到了生物组织样本中）。图1（a）应用纳米材料的医疗器械理化性质表征流程图；（b）各阶段理化性质表征的建议检测项目。开展应用纳米材料医疗器械理化表征的第一步是对作为医疗器械生产的起始纳米原材料和终产品中的纳米材料进行理化表征，包括形态学、尺寸、团聚/聚集状态、晶体结构、比表面积、化学组成与纯度、表面特性等。通过同时表征的数据证明起始原料的表征数据与终产品中应用的纳米材料是否相同。如果相同或者有数据阐明相似的材料具有足够相似的理化性质，可以考虑采用这些数据来进行产品的风险评估。如果不同，则应以终产品的详细表征数据为基础进行风险评估。为了确保在同一工艺参数下，产品的质量差异在可接受的偏差范围内，注册申请人需对产品中的纳米材料进行明确的稳定性和均一性评价。评价内容包括储存、运输、使用等过程中，纳米材料受环境等因素影响，随时间推移造成的几何形态学、尺寸、聚集状态、化学成分、氧化状态等理化性质的变化。需要强调的是，纳米材料可能在加工过程中改变其表面化学，比如获得新的或额外的表面分子，作用类似于涂层；或者氧化状态改变等。鉴于这些潜在的表面改变，如有必要，注册申请人应考虑纳米材料在测试和/或使用的不同阶段开展理化性质表征。对于与人体有直接或间接接触的医疗器械，纳米材料的脱落和释放风险是必须要考虑的。游离的纳米材料或释放的离子进入体内是可能引起在个体水平、组织水平以及细胞和分子水平上不良反应的关键因素。因此需要根据纳米材料脱落/释放的风险评估，对可能暴露的纳米材料进行分析与理化表征，包括测量释放元素的种类与释放元素总量，以及测量释放液中可能存在的纳米颗粒以及离子浓度。需要指出的是：纳米材料的脱落和释放评价不仅限于体外评价，如适用，鼓励注册申请人同时开展体外和体内纳米材料脱落和释放评价研究，并将体外和体内研究结果相关联。产品使用过程中脱落或释放的纳米材料，以及由纳米材料释放的离子可随血液系统或淋巴系统进入体内循环，并在组织器官中蓄积。纳米材料在生物组织中的蓄积量、存在形式（颗粒或其降解产物）以及材料结构是否出现缺陷决定了其在体内的稳定性和潜在的生物安全性。因而如果从产品中脱落/释放的纳米材料有进入体内循环系统的风险，则有必要提供生物组织中纳米材料的蓄积量数据，并证实其存在形式、结构等理化性质。如本指导原则第二部分所述，在原材料质控、产品有效性研究、产品安全性研究、产品生产工艺和质量控制研究，以及产品临床评价中，需要针对不同样本中的纳米材料进行适宜的理化表征。注册申请人、科研人员、检测人员，以及审评人员应当认识到，只有采用适合产品特点，并能最大限度保持或模拟产品与人体接触暴露环境的理化表征手段，且试验人员和评价人员具备足够的纳米材料相关知识的前提下，理化表征结果才能用于正确评价应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性。例如，在开展纳米银敷料类产品理化表征时，应在总银含量和可溶性银含量的测定研究中，正确区分离子形式的银和纳米颗粒状态的银，同时需要区分银的价态。目前，测定总银含量的主流方法是经硝酸消解后采用ICP-MS方法分析。注册申请人应考虑将经验证的单颗粒ICP-MS、同步辐射方法、光电子能谱(XPS)、高光谱成像方法等，用于实际纳米银敷料产品的研究，以便区分释放的银是离子状态还是颗粒状态，以及银的价态，同时借助原位、无损、高灵敏度的分析方法来明确生物转运过程中银的化学性质转化，探讨生物体银的化学性质信息与生物效应的关系。前期研究工作已证实纳米材料有可能与蛋白质相互作用，形成蛋白冠，影响纳米颗粒的各种生物学效应。在银的释放试验中，如果仅采用简单体外模型，例如采用不含蛋白的纯水、PBS或生理盐水研究银的释放/溶出，则无法反映临床使用中实际创面及其渗出液存在蛋白或其他成分的复杂情况，特别是形成蛋白冠现象，应考虑这一因素对于产品中银的释放/溶出，以及进入体内的行为和生物学效应的影响。应用纳米材料的医疗器械理化表征和测量方法示例见附件1的表1，该表内容主要来源于GB/T 39261（ISO/TR 13014），以及ISO/TR 10993.22。注册申请人应根据产品及纳米材料特性选择适合的理化表征方法组合。此外，如有必要，注册申请人也应提供该表之外检测方法获得的额外信息以便进行风险评估。需要指出的是，当前大多数纳米材料理化表征方法是针对科研或工业中应用的纳米材料制订的，并未采用实际医疗器械产品进行过纳米材料表征或者生物样本中纳米材料表征的验证和优化。因此，注册申请人在采用相关标准方法开展理化表征研究时，需对所采用的方法是否适用于应用纳米材料的医疗器械进行验证，充分考虑所采用的方法中不适用部分的改进和优化。四、现行可用标准简介目前，针对纳米材料或纳米技术的国内标准（包括国家标准、行业标准、地方标准、团体标准）有近200个。其中涉及理化表征的技术方法类或指南类标准约有100个，均可选择性地被用于应用纳米材料的医疗器械理化表征检测。另外，还有很多并非针对纳米材料或纳米技术的方法标准也可用于应用纳米材料的医疗器械理化表征检测。附件1的表1中尽可能收集了纳米材料理化表征相关的标准。但注册申请人、检测机构，以及审评部门应根据应用纳米材料的医疗器械预期用途、结构组成、作用机理、与人体的暴露途径/时间、纳米材料在医疗器械中的存在形式等因素，综合考虑上述标准是否适用于医疗器械中的纳米材料表征。目前，国家药监局已发布了三项专门针对应用纳米材料的医疗器械行业标准，分别是YY/T 1295《医疗器械生物学评价 纳米材料：细菌内毒素试验》、YY/T 0993《医疗器械生物学评价 纳米材料：体外细胞毒性试验（MTT试验和LDH试验）》，以及YY/T 1532《医疗器械生物学评价 纳米材料 溶血试验》，其中都涉及到对于纳米材料理化表征的相关要求。YY/T1863《纳米医疗器械生物学评价 含纳米银敷料中银颗粒和银离子的释放与表征方法》行业标准即将发布，该标准给出了具体的释放试验方法与表征方法。此外，已发布的GB/T 38261《纳米技术 生物样品中银含量测量 电感耦合等离子体质谱法》标准适用于各种生物组织中银含量的定量测量。五、缩略语和术语表缩略语/术语英文全称解释AESauger electron spectroscopy俄歇电子能谱法AFMatomic force microscopy原子力显微镜法AUCanalytical ultracentrifugation分析型超速离心BETBrunner−Emmet−Teller method比表面积测量：旨在解释气体分子在固体表面的物理吸附的布鲁诺-艾默特-泰勒（BET）理论CLScentrifugal liquid sedimentation液体离心沉降DLSdynamic light scattering动态光散射是在一个系综中测量颗粒粒径分布的方法DMAdifferential mobility analysis微分迁移率分析EDSenergy dispersive X-ray spectroscopy能量色散X射线光谱，可分析小至几纳米直径的颗粒EELSelectron energy loss spectroscopy电子能量损失谱，可分析小至几纳米直径的颗粒EFSAEuropean Food Safety Authority欧洲食品安全局ESEMenvironmental scanning electron microscopy环境扫描电子显微镜法FTIRFourier transform infrared spectroscopy傅里叶变换红外光谱法IRinfrared absorption spectrum红外吸收光谱ICP-MSinductively coupled plasma mass spectrometry电感耦合等离子体质谱法ICP-OESinductively coupled plasma-optical emission spectrometry电感耦合等离子体发射光谱法LIIlaser induced incandescence激光诱导白炽光MFSmolecular fluorescence spectroscopy分子荧光光谱MSmass spectrometry质谱法NMRnuclear magnetic resonance核磁共振PTAparticle tracking analysis颗粒跟踪分析SAXSsmall angle X-ray scattering小角X射线散射SCCSScientific Committee on Consumer Safety消费者安全科学委员会SECsize exclusion chromatography尺寸排阻色谱SEMscanning electron microscope扫描电子显微镜法SIMSsecondary ion mass spectrometry二次离子质谱法spICP-MSsingle particle inductively coupled plasma mass spectrometry单颗粒电感耦合等离子体质谱法SPMscanning probe microscopy扫描探针显微镜法STMscanning tunneling microscopy扫描隧道显微镜法TEMtransmission electron microscopy透射电子显微镜法TGthermogravimetric analysis热重分析USAXSultrasmall angle X-ray scattering超小角X射线散射UV-Visultraviolet–visible spectroscopy紫外可见光谱XPSX-ray photoemission spectroscopyX射线光电子能谱，也称为ESCAXRDX-ray diffractionX射线衍射XRFX-ray fluorescence spectrometryX射线荧光光谱XAFSX-ray absorption fine structureX射线吸收精细结构谱纳米物体nano-object一维、二维或三维外部维度处于纳米尺度的物体。注：用于所有相互分离的纳米尺度物体的通用术语。（GB/T 30544.1）纳米颗粒nanoparticle三个维度的外部尺寸都在纳米尺度的纳米物体，其最长轴和最短轴的长度没有明显差别。注：如果纳米物体最长轴和最短轴的长度差别显著（大于3倍）时，应用纳米棒、纳米纤维或纳米片来表示纳米颗粒。（GB/T 32269-2015）纳米尺度nanoscale处于1 nm至100 nm之间的尺寸范围（GB/T 30544.1）纳米结构材料nanostructure material内部或表面具有纳米结构的材料。（GB/T 30544.1）六、参考文献[1]GB/Z 16886.22-2022(ISO/TR 10993.22:2017,IDT),医疗器械生物学评价-第22部分：纳米材料指南[S].[2]GB/T 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生物样品中银含量测量[S].[35]GB/T 38789-2020,口腔清洁护理用品 牙膏中10种元素含量的测定 电感耦合等离子体质谱法[S].[36]GB/T 25185-2010,表面化学分析 X射线光电子能谱 荷电控制和荷电校正方法的报告[S].[37]GB/T 26533-2011,俄歇电子能谱分析方法通则[S].[38]GB/T 29558-2013,表面化学分析 俄歇电子能谱 强度标的重复性和一致性[S].[39]GB/T 29556-2013,表面化学分析 俄歇电子能谱和X射线光电子能谱 横向分辨率、分析面积和分析器所能检测到的样品面积的测定[S].[40]GB/T 30702-2014,表面化学分析 俄歇电子能谱和X射线光电子能谱 实验测定的相对灵敏度因子在均匀材料定量分析中的使用指南[S].[41]GB/T 28893-2012,表面化学分析 俄歇电子能谱和X射线光电子能谱 测定峰强度的方法和报告结果所需的信息[S].[42]GB/Z 32494-2016,表面化学分析 俄歇电子能谱 化学信息的解析[S].[43]GB/T 24581-2022,硅单晶中III、V族杂质含量的测定 低温傅立叶变换红外光谱法[S].[44]GB/T 39114-2020,纳米技术 单壁碳纳米管的紫外/可见/近红外吸收光谱表征方法[S].[45]JY/T 022-1996,紫外和可见吸收光谱方法通则[S].[46]GB/T 19502-2004,表面化学分析 辉光放电发射光谱方法通则[S].[47]GB/T 30902-2014,无机化工产品 杂质元素的测定 电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)[S].[48]GB/T 33324-2016,胶乳制品中重金属含量的测定 电感耦合等离子体原子发射光谱法[S].[49]GB/T 30905-2014,无机化工产品 元素含量的测定 X射线荧光光谱法[S].[50]JY/T 0573-2020,激光拉曼光谱分析方法通则[S].[51]GB/T 29858-2013,分子光谱多元校正定量分析通则[S].[52]JY/T 0578-2020,超导脉冲傅里叶变换核磁共振波谱测试方法通则[S].[53]DB46/T 520-2020,全生物降解塑料制品 核磁共振波谱快速检测法[S].[54]GB/T 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